GW-ICC/AHS.25 | GPM联合论坛：从基因诊断到精准干预——遗传性心脏病的治疗新纪元

郑州大学第一附属医院的赵晓燕教授首先为论坛奠定了精准诊断的基石。她指出，基因检测对于心肌病的诊断、家族筛查和遗传咨询具有不可替代的价值。然而，临床实践面临巨大挑战，核心在于基因型与表型之间复杂的关联——同一基因突变可导致不同类型的心肌病，而同一临床表型也可能由不同基因突变引起。当前最大的难题是“意义不明确变异”（VUS）的解读。为此，她介绍了临床上广泛遵循的ACMG变异分类指南，并重点强调了2024年由中国心脏病学会牵头发布的最新专家共识，该共识在ACMG框架基础上，引入了更精细的量化评分体系，为VUS的解读提供了更明确的路径。她还强调，对于疑难VUS，必须借助功能学研究（如iPSC衍生的心肌细胞模型）和更广的测序范围（如检测内含子区域和线粒体DNA）来最终明确其致病性。

美国西北大学的Lisa Wilsbacher教授带来了小分子靶向药物在遗传性心脏病中成功应用的典范——心脏肌球蛋白抑制剂。她聚焦于肥厚型心肌病（HCM），其核心病理生理机制是肌节过度收缩。新型小分子药物Mavacamten（已上市）和Aficamten（待审批）能够直接作用于心脏肌球蛋白，通过减缓其与肌动蛋白的相互作用，减少活跃的横桥数量，从而“精准降速”，使过度收缩的心肌恢复正常。她系统回顾了EXPLORER-HCM、VALOR-HCM及SEQUOIA-HCM等关键III期临床试验。结果证实，这两款药物均能显著降低梗阻性HCM患者的左室流出道梗阻、改善运动耐量和心衰症状，甚至减少对室间隔消融/切除手术的需求。她也指出了此类药物的局限性，如对非梗阻性HCM疗效不佳，以及潜在的过度抑制心功能等安全性问题，需在严密的监测下使用。

加州大学圣地亚哥分校健康中心的Eric Adler教授则将目光投向了更具革命性的基因治疗。他通过一个感人的故事，分享了其团队为一种罕见而致命的遗传性心肌病——Danon病开发基因疗法的艰辛历程。他解释道，基因治疗的核心是利用病毒载体（心肌靶向最常用的是AAV9），将健康的基因拷贝递送至患者体内，以弥补基因缺陷。其团队针对Danon病的AAV9基因疗法，在I期临床试验中已显示出令人鼓舞的早期疗效，成功降低了患者的心肌肥厚和心肌损伤标志物。然而，Adler教授也发出了冷静而重要的警示：高剂量的AAV基因治疗并非毫无风险，近年来在其他疾病的基因治疗试验中已出现由免疫反应引发的严重肝肾毒性、心肌炎甚至死亡事件。他强调，基因治疗虽前途光明，但仍需以“勇敢而非鲁莽”的态度，在安全性上做更深入的研究，谨慎前行。

首都医科大学附属北京安贞医院的彭莹研究员分享了一项针对收缩性心力衰竭的全新基因治疗策略。她的团队发现，无论是缺血性还是非缺血性心衰，人类心室肌中α-肌球蛋白重链（α-MHC）的表达水平均会显著下调。α-MHC是一种“快速型”的收缩蛋白，虽然在成人心脏中含量远低于“慢速型”的β-MHC，但对维持正常心功能至关重要。基于这一发现，他们提出一个大胆的设想：通过基因疗法“补回”丢失的α-MHC，能否逆转心衰？在心肌病基因敲除和衰老等多种心衰小鼠模型中，他们利用AAV9病毒载体在心脏中过表达α-MHC。结果令人振奋：该疗法成功地减缓了心室重构、改善了心脏收缩功能、减少了心肌纤维化并提高了生存率。这项研究揭示了α-MHC下调是心衰进展的一个共同通路，并为开发广谱抗心衰基因药物提供了全新的靶点。