生物肾上腺素预测心脏淀粉样变性中的死亡及重大不良心血管事件：跨洲多中心研究

本研究（ADMYLO）为一项前瞻性单中心观察性初步研究，旨在评估bio‐ADM对CA的预后价值。2019年8月至2023年10月，德国柏林夏里特大学医院（Charité）心脏中心招募连续纳入86名符合诊断标准的成年CA患者。所有患者均由无排除标准。通过临床问诊和电子病历收集病史。所有患者在稳定状态下接受基线评估，包括：经胸超声心动图、12导联心电图、血液检测（含bio‐ADM及其他生物标志物）。患者每3至6个月接受门诊随访，失访者通过电话确认结局。

主要终点为全因死亡和重大不良心血管事件（MACE）。MACE为全因死亡与因急性心力衰竭、心肌梗死、严重心律失常或脑卒中住院的复合终点。

2022年10月，对前55例患者的探索性分析为研究提供了外部验证依据。此后，研究进一步纳入来自日本熊本大学（n=57）和美国圣路易斯华盛顿大学（n=67）的符合相同标准的患者数据。

图1：研究设计流程

本研究共纳入210例CA患者，其中76.2%（n=160）为ATTR-CA，23.3%（n=49）为AL-CA，另有1例（0.5%）为血清淀粉样蛋白A型心脏淀粉样变性（SAA-CA）。在纳入的患者中，86例（41.0%）来自德国Charité医院的观察队列，124例（59.0%）来自两个国际验证队列，包括日本熊本大学（n=57）和美国华盛顿大学（n=67）。所有患者的中位随访时间为913天（四分位数间距为521–1315天，针对生存者计算）。

全队列患者的bio-ADM中位水平为18.8 pg/mL（四分位数间距18.8–26.4 pg/mL）。观察队列和验证队列之间的bio-ADM水平无显著差异（19.4 [18.8–28.8] pg/mL vs. 18.8 [18.8–23.0] pg/mL，P=0.069）；不同病理类型患者间亦无显著差异，ATTR-CA患者为18.8 [18.8–25.7] pg/mL，AL-CA患者为18.8 [18.8–31.1] pg/mL（P=0.755）。根据bio-ADM预设的高风险阈值29 pg/mL（为健康人群参考上限），研究将患者分为高bio-ADM组和低bio-ADM组。全体患者中有20.5%（n=43）属于高bio-ADM组，分别占观察队列的25.6%（n=22）和验证队列的16.9%（n=21）；其余患者划为低bio-ADM组（≤29 pg/mL）。

表1：基线特征

表1总结了全部患者的基线特征，并比较了高、低bio-ADM组之间的差异。高bio-ADM组患者的体质指数显著更高（P<0.001）、慢性肾病患病率更高（P=0.025）、房颤发生率也更高（P=0.035）。此外，该组患者的左心室射血分数（LVEF）较低（P=0.036），二尖瓣减速时间较长（P=0.028），E/A比值更高（P=0.033），提示其收缩与舒张功能均存在较严重损害，尽管超声心动图未显示其心脏淀粉样负荷（如舒张期室间隔厚度、左室后壁厚度）显著增加（P均>0.05）。

生物标志物方面，高bio-ADM组的NT-proBNP水平（P<0.001）、hs-cTnT水平（P=0.007）及血肌酐浓度（P<0.001）均显著高于低bio-ADM组，同时其eGFR显著较低（P=0.004）。在ATTR-CA患者中，高bio-ADM组更倾向于被划分至更高的疾病分期，无论是基于英国国家淀粉样变性中心（NAC）分期系统（P<0.001），还是MayoATTR分期系统（P=0.002）。相比之下，在AL-CA患者中，不同bio-ADM水平组在Mayo2004（P=0.223）和Mayo2012（P=0.869）分期系统中未显示显著差异。

在为期2年的随访期内，共有98例患者（46.7%）发生至少一次重大不良心血管事件（MACE），其中观察队列34例（39.5%），验证队列64例（51.6%）。在所有MACE事件中，因心力衰竭住院为最主要的构成部分（n=72，占73.5%），其次为严重心律失常（n=11，11.2%）、全因死亡（n=8，8.2%）、脑卒中（n=5，5.1%）和心肌梗死（n=2，2.0%）。在高bio‐ADM组中，发生MACE的患者比例显著高于低bio‐ADM组（72.1% vs. 40.1%，P<0.001）。

在观察队列中，Kaplan–Meier生存分析显示，高bio‐ADM组患者的无MACE生存率在2年内显著降低，与低bio‐ADM组相比存在明显预后差异（风险比 HR = 3.1，95%置信区间为1.5–6.1，log-rank检验P<0.001）（见图2A）。

在验证队列中观察到相似趋势，高bio‐ADM组患者在2年随访期间的无MACE生存率亦显著下降（HR = 3.4，95% CI 1.9–5.9，log-rank P<0.001）（见图2B）。

图2：A:Kaplan–Meier 曲线展示了观察队列（n=86）中低生物活性 ADM（bio-ADM）亚组（黑线；n=64）和高生物活性 ADM 亚组在 2 年随访期间的估计无 MACE 生存率

在全体患者中进行的单变量 Cox 回归分析证实，无论将bio‐ADM作为连续变量还是按临界值29 pg/mL进行分类处理，均与无MACE生存率显著相关。具体而言，bio‐ADM作为连续变量时，其风险比为1.4（95% 置信区间为1.2–1.5，P<0.001）；而作为分类变量（>29 pg/mL）时，其风险比为3.1（95% CI: 2.0–4.7，P<0.001）。除bio‐ADM外，NT-proBNP、估算肾小球滤过率（eGFR）以及高敏肌钙蛋白T（hs-cTnT）在单变量分析中也与MACE发生风险显著相关。

然而，在经年龄与性别校正后的多变量 Cox 回归模型中，仅bio‐ADM（HR = 1.3，95% CI: 1.1–1.5，P<0.001）与NT‐proBNP（HR = 2.5，95% CI: 1.6–3.9，P<0.001）仍表现出独立的预后价值。虽然NT‐proBNP对模型的贡献略高于bio‐ADM（似然比χ²分别为16.9 vs. 12.6），但bio‐ADM的引入仍显著提升了整体模型的预测性能，使C-index从0.674提高至0.699，差异具有统计学意义（P=0.002）。这一结果表明，bio‐ADM能够为现有的风险评估模型提供增量性的预后信息。

表2：全队列中生物活性bio-ADM与主要不良心血管事件（MACE）和全因死亡相关性的单因素及多因素 Cox 回归分析结果汇总

在为期两年的随访期间，共有30例患者（14.3%）发生全因死亡事件，其中观察队列16例（18.6%），验证队列14例（11.3%）。在bio‐ADM水平分组中，高bio‐ADM组的死亡比例显著高于低bio‐ADM组（41.9% vs. 7.2%；P<0.001）。在观察队列中，Kaplan–Meier生存分析显示，高bio‐ADM组患者在2年随访期间的总体生存率明显较低，与低bio‐ADM组相比差异具有统计学意义（风险比 HR = 6.8，95% 置信区间：2.5–19.0，log-rank P<0.001）（见图3A）。该结果在验证队列中同样得到验证，高bio‐ADM组的患者在2年内的预估总体生存率显著下降（HR = 8.2，95% CI：2.8–23.8，log-rank P<0.001）（见图3B）。

图3：A:Kaplan–Meier 曲线展示了观察队列（n=86）中低生物活性 ADM（bio-ADM）亚组（黑线；n=64）和高生物活性 ADM 亚组在 2 年随访期间的估计总生存率

在全体患者中进行的单变量 Cox 回归分析显示，无论将活性肾上腺髓素（bio‐ADM）作为连续变量（HR = 1.5，95% CI：1.3–1.7，P<0.001）还是按照29 pg/mL的阈值分类为高低水平（HR = 7.9，95% CI：3.8–16.4，P<0.001），其水平均与总体生存率显著相关。此外，在单变量分析中，NT-proBNP和高敏肌钙蛋白T（hs-cTnT）也与全因死亡相关。然而，在经过年龄与性别调整的多变量 Cox 回归模型中（n=185），仅bio‐ADM（HR = 1.4，95% CI：1.2–1.7，P<0.001）与NT‐proBNP（HR = 5.3，95% CI：2.2–13.1，P<0.001）仍表现出独立的预后价值。在所有生物标志物中，bio‐ADM 是对模型贡献最大的指标（似然比检验 χ² = 14.0），其纳入多变量模型后显著提升了整体预测效能，使模型的C-index从0.804上升至0.841，差异具有统计学意义（P=0.001）。

为评估bio‐ADM是否能够提升现有风险分层方法的预测准确性，研究将分类变量形式的bio‐ADM（以29 pg/mL为界）引入多个已验证的预后分期系统中。这些分期系统包括：适用于ATTR-CA患者的NAC分期系统，适用于野生型ATTR-CA的MayoATTR分期系统，以及用于AL-CA患者的Mayo2004和Mayo2012分期系统。在ATTR-CA患者中，纳入bio‐ADM显著提升了NAC（n=154）与MayoATTR（n=122）分期系统的预后准确性。具体而言，NAC系统的C一致性指数由0.674提升至0.787（P=0.002），MayoATTR系统的C指数由0.662提升至0.757（P<0.001）。此外，在扩展后的NAC和MayoATTR模型中，分类bio‐ADM被证实是最强的独立预测因子，也是唯一与全因死亡独立相关的变量。其中，在扩展NAC系统中，bio‐ADM的风险比为9.3（95% CI：3.2–26.9），似然比χ²为16.8（P<0.001）；在扩展MayoATTR系统中，风险比为7.6（95% CI：2.4–24.6），似然比χ²为11.5（P<0.001）。各分期系统I至III期中，不同bio‐ADM水平组（低于或高于29 pg/mL）的患者估算总体生存率差异，见图4所示。

表3：bio-ADM作为全因死亡终点的已验证预后分期系统的一部分，包括适用于所有心脏转甲状腺素蛋白淀粉样变（ATTR）患者的国家淀粉样变中心（National Amyloidosis Centre）分期系统，以及适用于野生型 ATTR‑CA 患者的 Mayo ATTR 分期系统

图4：Kaplan–Meier 曲线展示了在国家淀粉样变中心（National Amyloidosis Centre）分期系统以及梅奥诊所（Mayo Clinic）转甲状腺素蛋白淀粉样变（ATTR）分期系统的 I–III 期中，低生物活性 ADM（bio-ADM）亚组（黑线）和高生物活性 ADM 亚组（灰线）的估计总生存率。