ACC.23热点速递丨YELLOW Ⅲ研究：PCSK9i能够为稳定性冠心病患者带来强化降脂的临床获益

降脂治疗始终处于冠心病药物治疗的基石地位，近年来许多研究结果表明尽管使用高强度的他汀治疗，患者仍存在较大的心血管事件残余风险。已有研究证明PCSK9i联合他汀类药物可降低急性冠脉综合征患者的冠脉内粥样斑块容积，并改变斑块性质。本研究的目的是使用多种血管内成像（OCT和NIRS/IVUS）和外周血单个核细胞（PBMC）的基因表达分析，评估依洛尤单抗（Evolocumab）对接受最大耐受剂量/不耐受他汀类药物治疗的稳定性冠状动脉疾病患者的非阻塞性冠状动脉斑块形态的影响。

纳入接受他汀类药物治疗至少4周或他汀类药物不耐受且有非阻塞性冠状动脉病变的择期冠状动脉造影患者，最终入组137例患者。此外，患者必须有狭窄程度30%-50%的非罪犯血管，同时OCT提示目标段应具有富含脂质的斑块，脂质弧度＞90°，纤维帽厚度≤120µm。

研究主要终点：OCT评估所示最小纤维帽厚度（mFCT）变化和NIRS评估的最大脂质核心负荷指数（maxLCBI 4mm）变化。

次要终点是：①通过OCT评估所示最大脂质弧、脂质长度、脂质体积指数、巨噬细胞和钙化指标的变化；②通过IVUS评估的斑块体积百分比（PAV）和总体积（TAV）的变化；③外周血单核细胞基因表达的变化。

图1 研究设计及入组情况

完成入组后，所有受试者将每两周接受Evolocumab 140mg，联合他汀治疗后26周，复查造影和腔内影像学检查，以评估斑块组成和形态的变化。另外，在基线和随访期间抽取血液样本用于评估PBMC基因表达。

患者基线特征：从基线可以看出入组患者年龄较大，以男性为主，BMI值较大，大部分患有高血压、糖尿病和PCI治疗史。71%的患者接受高强度他汀治疗。多数患者为右冠病变。

图2 患者基线特征

在完成了26周随访的110例患者中相比基线，总胆固醇、LDL-C、总胆固醇/HDL-C均显著减低。

26周随访过程中，OCT提示最小纤维帽厚度显著升高，NIRS提示4mm内最大脂质核心负荷指数显著降低。

图3 基线与第26周时主要影像学终点比较

对比基线和随访OCT，可以看到纤维帽显著增厚。

图4 纤维帽显著增厚

NIRS的结果可以发现4mm内最大脂质核心负荷指数显著降低。

图5 4mm内最大脂质核心负荷指数显著降低

次要终点方面，脂质和巨噬细胞相关指数均显著降低，不过钙化的几个指标则相对无显著改变。IVUS的结果显示斑块体积百分比和总体积都显著降低，NIRS提示病变脂质核心负荷指数降低。

图6 基线与随访第26周时次要影像学终点比较

随访LDL-C与FCT

由图7可以看到，无论是纳入稳定性冠心病的YELLOW Ⅲ研究，还是纳入NSTEMI的HUYGENS研究以及纳入STEMI OR NSTEMI的PACMAN-MI研究，随访时患者LDL-C均明显下降，同时纤维帽厚度（FCT）均显著上升。

图7 LDL-C与FCT变化

不同患者的获益比较：

图8所示患者旋支病变，基线时纤维帽较薄，NIRS测量的4mm内最大脂质核心负荷指数是782，IVUS测得PAV为48.7%；随访时可以发现患者LDL-C下降明显，纤维帽变厚明显，4mm内最大脂质核心负荷指数和PAV也显著缩小。这些改变均表明使用PCSK9抑制剂可以使患者斑块变得更加稳定。

图8 患者使用PCSK9i获益明显

然而不是所有患者均能通过使用依洛尤单抗获得上述收益，图9中可以看到患者前降支病变，随访时纤维帽厚度和斑块体积几乎没变化，脂质负荷指数甚至还有所上升。

图9 患者使用PCSK9i无获益

因此，一些研究者想通过基因构建预测模型，来预测可以获得降脂最大收益的人群。既往研究中，如图10所示YELLOW-Ⅱ研究对外周血单核细胞基因表达进行了分析，结果表明有关胆固醇合成、脂肪酸去饱和调控、细胞胆固醇摄取、胆固醇溢出及炎症的基因表达可能与瑞舒伐他汀影响纤维帽厚度的作用相关。图11所示也是类似的一个研究，该研究用基因表达数据构建机器学习模型来预测纤维帽厚度的变化。

这表明使用外周血单核细胞基因表达的数据创建的预测模型或许同样能够预测使用PCSK9抑制剂后最大获益的患者。

图10 YELLOW-Ⅱ研究PBMC差异表达基因分析图谱

图11 基因表达数据构建模型预测FCT

①在接受最大耐受剂量他汀类药物治疗的稳定性冠心病患者中，联合应用26周PCSK9抑制剂可强化降脂，同时多数患者的纤维帽厚度及脂质负荷指数明显改善。

②高风险的易损薄纤维帽斑块的比例显著减少（48% to 13%）。

③该研究首次结合多模态成像结果和基线的LDL-C水平，为稳定性冠心病患者进行强化降脂治疗提供了依据。

④在随访过程中，有部分患者未获得上述收益。使用PBMC基因表达数据创建的预测模型可能可以预测使用PCSK9i后获得最大获益的人群。

 

专家简介

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吴小凡

医学博士、主任医师、教授、博士研究生导师，首都医科大学附属北京安贞医院心脏内科综合病房一区/二区主任。

主要从事冠心病精准介入治疗和综合防治，精通各种腔内影像与生理学技术（OCT、IVUS、FFR等）在冠脉介入手术中的应用，曾在美国哥伦比亚大学医学中心⻓老会医院/心血管研究基金会、新加坡国立大学心脏中心访学。

主持国家自然科学基金、北京市自然科学基金、首都卫生发展基金等课题十余项，以第一作者及通讯作者发表学术论文30余篇（SCI 收录16篇），参编专业学术著作4部。2011年入选“教育部新世纪优秀人才工程”、2013年入选“北京市卫生系统高层次卫生技术人才工程”、2019年入选“北京市百千万人才工程”。

学术任职：中华医学会心血管病学分会委员、北京心脏协会理事、北京医学会心血管病学分会⻘年委员、中国医师协会中⻄医结合医师分会冠心病专家组副组⻓、中国医师协会整合医学分会心血管病专委会委员、中国老年保健协会心血管疾病预防与康复专委会常委、国家药监局器审中心评审专家、美国心脏病学会委员(FACC)。