JACC文献速递￨主动脉瓣狭窄的最佳干预时机

前沿

流行病学及临床意义

AS治疗的指南建议

国际指南（来自美国心脏病学会[ACC]/美国心脏病协会[AHA]，和欧洲心脏病学会[ESC]/欧洲心胸外科协会[EACTS]）为有症状的高梯度重度AS患者，或有症状的低流量低梯度AS患者和左室射血分数降低的AVR提供了一级推荐（表1）。然而，症状既不特异性，也不敏感，特别是在老年AS人群中。无症状重度AS患者AVR的I类推荐主要集中在3种情况：1)左室射血分数降低；2)运动试验异常；3)心脏手术的其他适应症。这些指南建议对中度AS患者（定义为主动脉瓣口面积[AVA]为1-1.5 cm2，峰值主动脉射流速度为3-4 m/s，平均压力梯度为20-40 mm Hg）进行临床监测，并建议对因其他适应症需要心脏手术的中度AS患者进行外科主动脉瓣置换术（surgical aortic valve replacement，SAVR）。

表1

AS治疗的指南建议

这项研究发现，对于接受主动脉瓣置换治疗的重度主动脉瓣狭窄患者，两性之间的细胞外容积分数相似，而女性的钆对比剂延迟强化程度更低。而无论性别如何，心肌纤维化的增加均与主动脉瓣置换术后死亡率的升高相关。可见，心肌纤维化程度的增加可为两性主动脉瓣狭窄患者都提供重要的预后价值。

继发性心脏损伤的病理生理学

AS引起的后负荷增加诱导代偿性左室心肌细胞肥大和重塑，以维持左室壁应力正常化。在肥厚的心肌中，由供需不匹配引起的灌注减少可能导致心肌细胞死亡。作为对心肌细胞死亡、灌注受损和肝素-血管紧张素-醛固酮轴激活的反应，成纤维细胞在心肌内被激活，发生间质性心肌纤维化。这种情况有两种形式，弥漫性间质纤维化和局灶性替代纤维化，前者具有潜在的可逆性，后者不具有可逆性。心肌细胞逐渐被非收缩性纤维化组织取代，导致心肌舒张和纵向收缩功能降低，最终导致全身收缩功能障碍，从肥厚过渡到心力衰竭（图1）。当左室在压力过载的情况下不能再维持正常充盈压力和每搏量时，AS就会出现典型症状（胸痛、呼吸困难和晕厥）。

图1

AVR术后心脏损伤及恢复的分期分类

基于AVR前与AS相关的瓣膜外心脏损伤程度的分期分类最初来自于PARTNER 2（经主动脉瓣置入术）试验的1661名患者，并在独立队列中进一步验证和修改。该分类分为5个阶段：0期，无心脏损伤；第一阶段，左室损伤（射血分数<60%，左室质量指数升高）；第二阶段，左心房或二尖瓣损害(左心房容积指数≥34 mL / m², 二尖瓣反流≥中度,或有心房纤颤);第3期，肺血管或三尖瓣损伤（肺收缩压≥60mmhg，或≥中度三尖瓣反流）；4期，≥中度右心室功能障碍。这个概念的一个潜在不足是心脏损伤可能不会以固定顺序发生，而共病（如淀粉样变、高血压、糖尿病、肺部疾病和冠状动脉疾病）可能对心脏损伤有独立的贡献。与共病相关，这种心脏损伤不会随着AVR而改变。

在一项大型的中度AS患者登记研究中，2期心脏损伤（左心房或二尖瓣损伤）最常见（影响43%的患者），并与4年死亡率增加相关，0期、1期、3期和4期损伤分别为13%、27%、11%和7%。在一项前瞻性经导管主动脉瓣置换术（TAVR）登记研究中，2期心脏损伤在手术时也最常见（影响39%的患者），0期、1期、3期和4期损伤分别为3%、12%、21%和25%。晚期心脏损伤与早期心脏损伤相比，接受TAVR的重度AS患者的肺动脉高压（重度肺动脉高压或右心室功能障碍）与1年死亡率风险增加5- 7倍相关。此外，5年死亡率与TAVR时的心脏损伤水平相关（第1阶段，1.3倍增加；第2阶段，2.2倍增加；第3阶段，2.9倍增加；第4阶段，4.1倍增加）。PARTNER 2试验中，AVR（TAVR或SAVR）后1年的超声心动图随访显示，58%的患者心脏损伤分期保持不变，16%改善，27%恶化。与这些观察结果一致，在伯尔尼TAVR登记研究中，30%的患者心脏分期改善，25%的患者心脏分期恶化，表明瓣膜介入：1）在当前临床实践中经常进行得太晚; 2）在AS变得严重和/或出现症状之前提前进行AVR可以限制心脏损伤的程度，从而改善长期结局（图2）；3）心脏损害的分期有助于选择早期AVR的患者。

图2

AS继发早期心脏损害的超声心动图标志

LV射血分数降低与中度和重度（有症状或无症状）AS患者的死亡率增加相关，即使在AVR后也是如此。先进的超声心动图和心脏磁共振成像（CMR）可以检测潜在可逆阶段（之前）的LV重塑症状出现或LV射血分数受损），并可能有助于对AS患者进行分层，这些患者将从早期AVR中受益最多。术前超声心动图整体纵向应变的减少（这表明在LV射血分数恶化之前收缩功能的早期变化）预测无症状AS患者的生存率降低，无论其严重程度如何，即使LV射血分数保持不变，可能被证明是一种有用的成像生物标志物，用于指导选择可能从早期AVR中获益最多的患者。心肌作功是AS早期心功能不全的一种新的超声心动图标志物，反映了心肌代谢和需氧量（占LV后负荷），可以使用压力-应变环面积进行测量。最近的一项回顾性观察性研究表明，较低的整体心肌工作指数与接受TAVR的重度AS患者的较高死亡率相关，而在外科手术AVATAR试验的子研究中发现了类似的结果（AVR vs. 无症状重度AS保守治疗）。

CMR、纤维化和早期AVR患者分层

CMR可直接显示和量化心肌纤维化，这是AS失代偿左室的特征。晚期钆增强可检测到中层的局灶性替代纤维化，可与心肌梗死引起的瘢痕相鉴别。T1标测技术可检测弥漫性纤维化和替代纤维化。前瞻性观察CMR研究表明，心肌瘢痕（局灶性替代纤维化）存在于超过50%的接受AVR的重度AS患者中，可作为LV失代偿的标志物，并提供强有力的预后标志物。一旦形成，替代性纤维化会迅速进展；尽管主动脉瓣置换术（AVR）可阻止进一步的心肌中层纤维化，但干预治疗无法逆转已形成的替代性纤维化。因此，患者在等待主动脉瓣置换术（AVR）期间形成的替代性瘢痕负担将终身持续存在，并成为长期死亡率的主要决定因素。EVOLVED随机对照试验（无症状重度主动脉瓣狭窄患者基于左室失代偿生物标志物指导的早期瓣膜置换研究；临床试验编号(NCT03094143）将于今年晚些时候公布结果，该研究旨在探讨对于伴有替代性心肌纤维化证据的无症状重度主动脉瓣狭窄患者，早期AVR是否能改善其长期预后。

B型尿钠肽作为AS心脏损害的生物标志物

B型利钠肽（BNP）与N末端BNP前体（NT-proBNP）水平与左心室肥厚（LVH）的存在、重度主动脉瓣狭窄（AS）的超声心动图参数以及临床症状具有相关性。现行国际指南推荐将其用于风险分层。然而，BNP水平还受多种其他因素影响（包括房颤、肾损伤、甲状腺功能亢进、高龄以及沙库巴曲/缬沙坦的使用），因此对其升高的临床意义需谨慎解读，以避免误判。此外，BNP水平仅在疾病进展晚期才发生变化，可能无法作为AS患者左心室失代偿的早期标志物。

无症状重度AS患者的早期AVR

针对接受保守治疗的无症状重度主动脉瓣狭窄（AS）患者的荟萃分析显示：全因心脏性死亡年发生率为3.0%（95%CI：2.2%-4.1%）;充血性心力衰竭致死年发生率为2.0%（95%CI：1.3%-3.1%）;心源性猝死年发生率为1.1%（95%CI：0.6%-2.1%）；同一分析表明，在中位5年随访期间，早期主动脉瓣置换术（AVR）使全因死亡率显著降低（风险比[HR]：0.38，95%CI：0.25-0.58；异质性检验I²=0.21）。 

两项随机对照试验对无症状重度主动脉瓣狭窄（AS）且左心室射血分数（LVEF）保留的患者进行了早期外科主动脉瓣置换术（SAVR）与常规监测（"观察等待"）的比较。其中，AVATAR试验纳入了157例重度AS患者（主要累及退行性三叶瓣，占85%），所有患者均通过运动平板试验确认无症状状态。该研究主要在2015至2020年间于东欧地区开展，排除了主动脉射流峰值速度＞5.5 m/s的患者。入组患者的中位主动脉射流峰值速度为4.5 m/s，中位主动脉瓣口面积（AVA）为0.74 cm²。早期SAVR治疗组在2.5年随访期间复合终点事件（全因死亡、心肌梗死、卒中或因需静脉利尿剂/正性肌力药物治疗的突发心力衰竭住院）发生率显著更低（15.2% vs 34.7%[HR：0.46；95%CI：0.23-0.90]；P=0.02）[40]，但两组心血管死亡率无显著差异（9.5% vs 9.1%[HR：1.02；95%CI：0.40-2.58]）。尽管早期SAVR组的全因死亡率（9.5% vs 20.1%[HR：0.56；95%CI：0.24-1.27]）和心衰住院率（4.0% vs 12.9%[HR：0.32；95%CI：0.08-1.19]）数值上更低，但这些差异未达统计学显著性。RECOVERY试验（极重度AS患者早期手术与常规治疗随机对照研究）纳入了2010-2015年间韩国145例无症状极重度AS患者（中位主动脉射流峰值速度5.1 m/s，中位AVA 0.63 cm²），结果显示早期SAVR组在6年随访期间死亡（手术或心血管相关）率（1% vs 15%[HR：0.09；95%CI：0.01-0.67]；P=0.003）和心衰住院率（0% vs 11%）显著更低。但需谨慎解读这些阳性结果，因为：1）样本量有限；2）仅纳入极重度AS患者；3）患者普遍较年轻（RECOVERY试验平均64岁，AVATAR试验67岁），不能代表多数重度AS患者群体；4）RECOVERY试验中61%患者为二叶式主动脉瓣；5）RECOVERY试验未通过系统运动试验确认无症状状态，可能纳入未被识别的有症状患者。

目前多项试验正在进行中，以进一步验证主动脉瓣置换术（AVR）对无症状重度主动脉瓣狭窄（AS）患者的临床获益（表2）。虽然EARLY TAVR试验（无症状重度AS患者TAVR与监测治疗对比评估研究；临床试验编号NCT03042104）和EVOLVED试验已完成患者入组，但以下试验仍在招募中：EASY AS试验（无症状重度AS早期瓣膜置换研究；NCT04204915）；DANAVR试验（丹麦无症状重度AS患者早期AVR全国随机研究；NCT03972644）；ESTIMATE试验（无症状AS患者早期手术研究；NCT02627391）。

表2

中度AS患者的早期AVR

中度AS不是一种良性疾病，正如已经证明JACC的大型观察性研究所证明的中度AS的死亡率高于轻度AS。最近对10项研究进行的荟萃分析表明，中度AS患者的15年死亡率是无/轻度AS患者的2.5倍（77% vs 41%; HR：2.55 [95% CI：2.46-2.64]; P < 0.001），导致随访期间4.4生命年的显著损失。在观察性研究中，症状与中度AS相关的死亡率相关，左心室功能受损可能进一步增加死亡风险，与无AS的患者相比，心力衰竭、左心室射血分数降低和中度AS患者的风险增加近3倍，而总体纵向应变降低也与中度AS和LV射血分数保留患者的死亡率相关。几项回顾性观察性研究表明，早期AVR可降低中度AS患者的死亡率，无论LV射血分数如何。然而，这些数据受到合并症和潜在选择偏倚的混杂效应的限制（导致合并症较少的患者优先采用AVR）。

目前有三项正在进行的开放式随机对照试验，正在评估主动脉瓣置换术（AVR）对比常规药物治疗在中度主动脉瓣狭窄（AS）合并以下任一情况患者中的疗效（表3）：左心室射血分数降低、心脏功能/结构损害或相关症状。TAVR UNLOAD试验（TAVR治疗晚期心力衰竭患者以减轻左心室负荷；NCT02661451）已完成178例（原计划60例）中度AS合并心力衰竭（LVEF<50%）患者的入组后终止招募，主要终点：1年分级复合终点（卒中、心衰住院、症状性AS或非致残性卒中），预计2024年底公布结果。PROGRESS试验（中度AS临床监测或TAVR治疗比较；NCT04889872）已完成1,294例患者入组，主要终点：2年复合终点（全因死亡、卒中或非计划心血管住院）。EXPAND TAVR II试验（Evolut EXPAND TAVR II关键性研究；NCT05149755）目前仍在招募中，主要安全性终点：30天内复合事件（全因死亡、卒中、危及生命的出血、急性肾损伤、器械/操作相关并发症住院或需再次干预的瓣膜功能障碍），主要疗效终点：2年非分级复合终点（全因死亡或心衰住院）。最后，EXPAND TAVR II试验（Evolut EXPAND TAVR II器械; NCT 05149755）目前正在招募，具有30天主要安全性终点（包括全因死亡、卒中、危及生命的出血、急性肾损伤、因器械或手术相关并发症住院，或需要再次介入的瓣膜功能障碍）和2年非分层主要疗效复合终点（包括全因死亡或心力衰竭住院）。所有这三个试验都是相对短期的，不一定能解释早期AVR的寿命影响。

表3

早期干预的后果

早期治疗AS的潜在受益需要与AVR的已知风险相平衡（包括死亡、中风、出血、伤口感染和需要植入起搏器）（中央插图）。然而，在当代实践中，低风险AS患者的30天死亡率较低，（SAVR 0.8%-1.5%，TAVR 0.4%-0.7%），还应考虑与人工心脏瓣膜相关的长期风险，包括心内膜炎、血栓栓塞并发症、抗凝相关出血的可能性（在机械性AVR患者中），以及（对于植入经导管瓣膜的患者）如需后续冠状动脉介入治疗，可能存在通路困难的问题。

中央插图

主动脉瓣置换术（AVR）实施越早，未来需要"瓣中瓣"再次干预的概率就越高，因此必须从长远角度综合考虑重复瓣膜干预的可行性和风险（即所谓"全生命周期管理"）。外科生物瓣膜通常在植入10-15年后出现狭窄、反流或衰败[65-67]，不同品牌存在差异：Medtronic猪瓣膜：15年；Edwards猪瓣膜：16年；Sorin心包瓣膜：11年；Edwards心包瓣膜：15年。长期随访数据显示：PARTNER低风险试验5年随访证实生物瓣衰败率较低（SAVR 3.3%，TAVR 3.8%）。NOTION试验（北欧主动脉瓣干预研究）10年随访显示：SAVR术后生物瓣衰败率13.8%，TAVR术后9.7%。尽管当前临床实践中TAVR（2.2%）和SAVR（1.5%）的主动脉瓣再干预率仍处于较低水平，但仍需更全面的长期随访数据支持。需要特别说明的是，EVOLVED试验将对接受AVR的患者进行至少10年的术后随访，以期明确早期瓣膜干预的长期影响。

经导管"瓣中瓣"手术面临三大特殊挑战：急性冠状动脉阻塞风险、未来可能经皮冠状动脉介入治疗（PCI）时的冠脉通路困难，以及人工瓣膜-患者不匹配问题。因此，外科二次换瓣（Redo SAVR）应始终作为"瓣中瓣"技术的备选方案。在"瓣中瓣"植入过程中，经导管干预衰败的心脏瓣叶会被挤压抵住支架（形成"新生裙边"），这可能导致冠状动脉开口受阻或通路受限。尽管基线冠状动脉正常的TAVR患者10年内非计划PCI发生率较低（0.6%），但合并冠状动脉疾病患者的概率显著升高（单支病变：3.4%；多支病变：7.4%）。更关键的是，既往接受TAVR的患者若发生ST段抬高型心肌梗死需行急诊PCI时，将面临更长的入门-球囊扩张时间、更高的PCI失败率及更差的临床预后。对于植入高支架瓣膜、TAVR植入位置偏高、冠状动脉开口对齐不良，以及人工瓣膜与瓦氏窦尺寸比例较小的患者，选择性冠状动脉插管尤为困难。此外，在"瓣中瓣"植入术后，冠状动脉介入难度可能进一步加大，其程度取决于：冠状动脉开口相对于"新生裙边"上缘的位置、支架与主动脉壁的间距，以及两代支架在"新生裙边"上方重叠区域的对齐情况。年轻患者可能因第二个主动脉瓣人工瓣膜的使用寿命期限，而需面临第三次瓣膜再干预手术。随着多次"瓣中瓣"手术的实施，植入的经导管心脏瓣膜有效开口面积会逐渐减小，从而导致与体表面积所需的有效开口面积之间的差异增大（即人工瓣膜-患者不匹配）。严重的人工瓣膜-患者不匹配与死亡率升高相关，且相较于瓣环上设计的经导管心脏瓣膜，瓣环内设计的产品更易出现此问题。然而，由于目前对人工瓣膜-患者不匹配的定义尚未统一，加之随访时间有限，现有证据结论并不一致。"瓣中瓣"干预后的长期临床结局数据仍属空白，这部分患者可能面临更高的血栓栓塞并发症风险及更差的血液动力学预后。

结论

现有病理生理学理论和初步临床证据提示，对主动脉瓣狭窄（AS）患者实施早期干预可能带来临床获益。然而，目前尚缺乏随机对照试验数据支持这一策略适用于以下两类患者：中度AS患者或无症状的重度AS患者。正在进行中的临床试验（部分研究结果即将公布）将为这类患者的最佳管理策略提供更明确的依据。但无论这些试验结果如何，我们仍需进一步研究以确立明确的标准，从而筛选出最能从早期AVR中获益的患者群体。

参考文献：

Maznyczka A, Prendergast B, Dweck M, Windecker S, Généreux P, Hildick-Smith D, Bax J, Pilgrim T. Timing of Aortic Valve Intervention in the Management of Aortic Stenosis. JACC Cardiovasc Interv. 2024 Nov 11;17(21):2502-2514. doi: 10.1016/j.jcin.2024.08.046.