国际动态丨RDN在高血压治疗中的地位——荷兰专家共识声明（上）

高血压是心血管疾病的重要危险因素。为了改善血压控制并降低后续心血管事件的风险，肾交感神经去神经支配 (RDN) 已作为一种非药物方法被引入和研究。虽然关于 RDN 疗效的早期数据显示出相互矛盾的结果，但治疗方案和研究设计的改进产生了强有力的新证据，支持该技术在改善高血压患者护理方面的潜力。今年，《荷兰心脏杂志》发布的荷兰RDN专家共识声明，总结了当前指南推荐的血压目标、拟议的高血压检查和治疗，以及不符合指南推荐血压目标的原发性高血压患者的 RDN地位。RDN 作为治疗高血压的辅助手段的明确指征。

临床相关性

高血压是一个主要的公共卫生问题，在所有荷兰成年人中占 18%（280 万人）。之前的研究表明，仅 28.4% 至 41.8% 的所有患者达到指南推荐的血压 (BP) 目标。因此，高血压占荷兰所有伤残调整生命年 (DALY) 的 6.7%。更具体地说，中风 (38.8%)和心肌梗死 (20.5%) 的高血压人群归因风险 (PAR) 都很大 。

目前的指南建议将生活方式改变和抗高血压药物作为高血压患者的一线治疗 。事实证明，该标准疗法可使诊室收缩压 (sOBP) 每降低 5 至 10 mmHg，心血管风险降低 10% 至 20% 。这种影响在几个年龄亚组中是一致的，包括八十多岁的人，在这些人中，使用标准药物疗法强化降压与肾脏不良事件风险增加有关。然而，事实证明，不坚持抗高血压药物会危及 28% 至 50% 的所有患者的血压控制 。非依从性患者的不良心血管事件风险显着增加表明适当治疗依从性的重要性。已经提出了几种提高药物依从性的方法，包括但不限于患者教育、日记、应用程序和警报。最近，治疗药物监测已被测试为一种有前途且可靠的技术来定义不依从性。然而，由于治疗依从性测试的降压效果尚未得到证实，因此有必要寻找新的非药物治疗方案来改善血压控制。

临床前试验表明，交感神经系统 (SNS) 在高血压的病理生理学中起着重要作用。事实上，β受体阻滞剂、α受体阻滞剂和中枢作用药物的降压作用与 SNS 张力降低直接相关。在多种动物模型中，特别是肾神经活动的中断已被证明可以预防、延缓或降低高血压的严重程度。肾交感神经去神经支配 (RDN) 以肾动脉水平的交感神经为目标，并证明可以减少交感神经过度活跃和降低血压，而且没有有时在接受抗高血压（抗交感神经）药物治疗的患者中观察到的副作用。

除了 RDN 之外，压力反射激活、压力反射放大和心脏神经调节等基于设备的替代技术已在原理验证研究中显示出可喜的结果。未来的研究需要确定这些技术在高血压治疗中的潜在作用。同时，正在开发用于（个性化）治疗高血压的新药剂。所研究的药物包括但不限于钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 (SGLT2) 抑制剂、血管紧张素受体Ⅱ阻滞剂-脑啡肽酶抑制剂 (ARNI) 和小干扰 RNA，这些药物在临床前和早期临床研究中已显示出可喜的结果。然而，迄今为止，缺乏支持这些新型治疗方案的有效性和安全性的假对照或安慰剂对照随机临床试验 (RCT)。

先前于 2014 年发表的 RDN 共识声明表明RDN是一种有前途的降压疗法。然而，在 SYMPLICITY HTN-3 试验的中性结果之后，该文件还明确建议在专门临床研究的背景下对那些遵循的患者限制使用 RDN。在这一关键共识声明发布后，大量新证据出现，完善了 RDN 的安全性和有效性。在本共识文件中，我们概述了高血压管理的科学进展，包括指南推荐的血压目标、建议的检查和治疗，以及不符合指南推荐的血压目标的原发性高血压患者 RDN 的位置。

当前的治疗目标和建议的检查

根据欧洲心脏病学会 (ESC) 和高血压学会 (ESH) 制定的现行指南，sOBP ≥ 140 mm Hg 和/或舒张压诊室血压 (dOBP) ≥ 90 mm Hg 的患者被诊断为高血压。此外，建议根据以下标准进行动态血压 (ABP) 监测以确认高血压：平均收缩压 ABP (sABP) ≥ 130、135 或 120 mm Hg 和/或舒张压 ABP (dABP) ≥ 80、85 或 70 mm Hg分别为 24 小时、白天和夜间动态血压。检查包括心血管风险分析和评估存在的高血压介导的器官损伤 (HMOD) 和高血压继发性原因的临床线索。

HMOD 被定义为暴露于（长期）高血压的动脉和/或器官的结构和功能变化，例如心脏、大脑、视网膜和肾脏，并且与未来的不良心血管事件密切相关。最常见的继发性原因被认为是阻塞性睡眠呼吸暂停综合征 (OSAS) 和肾实质、肾血管或内分泌疾病。对于尽管有生活方式建议但仍未达到血压目标的所有患者，无论心血管风险如何，都建议开始逐步降压药物治疗，并应针对导致高血压的最重要途径 。因此，常规建议药物治疗包括（组合）钙通道阻滞剂 (CCB)、肾素-血管紧张素抑制剂和利尿剂。对于未达到血压目标的患者，建议在上述三联药组合的基础上加用螺内酯或其他利尿剂、α-受体阻滞剂或β-受体阻滞剂。

尽管荷兰高血压治疗指南与欧洲指南基本一致，但荷兰指南更加注重根据患者个体总体心血管风险状况指导治疗，从而直接影响推荐的开始和强化抗高血压治疗的紧迫性。

目前可用的RDN证据

1.治疗效果

RDN 是目前研究最广泛的治疗高血压的侵入性方法之一。对于第一代 RDN 导管，据报道接受RDN的患者血压降低的影响程度不同。非标准化的药物治疗、整个试验过程中抗高血压药物的变化和次优的去神经支配程序很快被认为是使基于设备的抗高血压治疗研究复杂化的主要因素。为了解决改进的研究方案和新的去神经技术中的这些局限性，五项原理验证随机对照试验证明了RDN在接受和不接受抗高血压药物治疗的患者中的总体疗效和安全性。

在控制良好的环境中对停用抗高血压药物的患者进行了两项随机对照试验，以确定在没有任何抗高血压药物作用的情况下 RDN 的治疗效果。这些研究纳入了未控制的轻度至中度高血压和低心血管风险的患者。SPYRAL HTN-OFF MED 试验（n = 331）调查了射频 (RF) RDN（使用美敦力 Symplicity Spyral 多电极导管的影响，而 RADIANCE HTN SOLO 试验（n = 146) 评估了超声 (US) RDN 的效果（使用 Paradise 肾脏去神经系统。事实证明，两种 RDN 技术均可有效显着降低 sABP（-3.9 至 -6.3 mm Hg）、dABP（-2.6 至 -4.4 mm Hg）、sOBP（-6.5 至 -7.7 mm Hg）和 dOBP（-4.1至-4.9mm Hg）在两到三个月时与假对照组相比。在 RADIANCE HTN SOLO 试验中，在对两个月的主要终点进行评估后，引入了标准化的抗高血压药物治疗。在六个月时，RDN 的疗效得到证实，因为与对照组患者相比，接受 RDN 的患者具有较低的 sABP (-4.3 mm Hg) 和 sOBP (-3.7 mm Hg)，抗高血压药物负担较低。

接下来，在三项随机对照试验中，对服用抗高血压药物的患者进行类似程度的审查，对 RDN 进行了评估。DENERHTN 试验 (n = 106) 评估了 RDN 对尽管使用标准化的三联抗高血压药物方案（吲达帕胺、雷米普利（或厄贝沙坦）和氨氯地平）仍未达到血压目标的患者的影响。患者被随机分配到 RDN（使用美敦力 Symplicity Flex 单电极射频导管）加标准化阶梯式抗高血压治疗 (SSAHT) 或单独 SSAHT。SSAHT 滴定方案由螺内酯、比索洛尔、哌唑嗪和利美尼定组成，因此。在六个月时，与单独使用 SSAHT 相比，在 SSAHT 基础上进行 RDN 可进一步降低 sABP (−5.9 mm Hg)。这些发现得到了 SPYRAL HTN-ON MED（n= 80）试验的初步结果的证实， 该试验调查了 RF-RDN（使用美敦力 Symplicity Spyral 多电极导管）对在非-标准化、稳定的一到三种抗高血压药物治疗方案。与假对照相比，RDN 证明可在六个月内有效降低 sABP（-7.0 mmHg）、dABP（-4.3 mmHg）、sOBP（-6.6 mmHg）和 dOBP（-4.2 mmHg）。这些结果在 RADIANCE TRIO 试验中得到证实，该试验评估了 US RDN（使用 Paradise 肾去神经系统）在接受标准化三联药抗高血压药物治疗方案（氨氯地平、缬沙坦和氢氯噻嗪）的患者中的疗效。该研究表明，与假手术对照组相比，RDN 两个月后 sABP (-4.5 mm Hg) 和 sOBP (-7.0 mmHg) 显着降低，而 dABP 和 dOBP 在两组之间没有差异。相比之下，在 REQUIRE 试验中，与假对照相比，RDN 后 sABP 没有显着降低，该试验没有标准化抗高血压治疗和依从性测试。在比较 US-RDN 和 RF-RDN 治疗时，RADIOSOUND 研究表明，US-RDN 与 RF-RDN 的血压降低相似，包括任何副肾动脉。

尽管在 RDN 后观察到显着的平均血压降低，但个体患者的治疗效果显示出很大的异质性，大约三分之一的患者对 RDN 没有显着的血压反应。不幸的是，迄今为止，尚未确定一致的治疗反应预测因子。

尽管需要更多具有更宽松入选标准的实用试验，但全球 SYMPLICITY 登记报告显示，真实世界患者的血压显著且持续下降。

2.治疗耐久性

药物、共存疾病和患者行为（例如体重减轻、运动和饮食）的变化挑战了介入手术后血压反应持久性的证明。动物研究表明随着时间的推移肾神经再生的潜力 。然而，肾激素排泄仅部分恢复。尽管人类缺乏关于这种现象的证据，但登记研究证实了持续的 sABP 降低作用，分别持续至RDN后三年和五年 -8.0 和 -20.9 mmHg。在 RADIANCE HTN SOLO 研究中，与随机分组后 12 个月的对照组相比，RDN 组的 sOBP 较低（-5.9 与 -4.3 mm Hg），同时服用的药物较少。SPYRAL HTN-ON MED 研究的 3 年结果表明，与假手术对照组相比，RDN 后 sABP 持续降低-10.0 mm Hg，这无法用规定的抗高血压药物方案或治疗依从性的差异来解释。

3.治疗安全性

几项临床试验证实 RDN 具有出色的安全性，没有发生与手术相关的重大不良事件或相关的肾功能下降。仅 0.5% 的所有患者观察到明显的肾动脉狭窄，而所有病例中的 80% 是在 RDN 后一年内发现的。

4.临床结果数据

目前，没有直接证据表明 RDN 在降低心血管事件风险方面的有效性。然而，通过 RDN 实现的血压降低可能会导致与传统抗高血压药物治疗所实现的心血管风险降低相当。关于 RDN 在药物治疗之上对临床结果的潜在累加效应的间接证据可以源自 RDN 对 RDN 后高血压患者 HMOD 和 ABP 模式消退的积极影响。所记录的降压作用是否通过长期随访持续存在并导致心血管终点改善，必须在未来的临床研究中进行研究。

5.成本效益

几项关于健康决策建模的研究报告了 RDN 的建模增量成本效益比 (ICER) 从每质量调整生命年 (QALY) 1,474 欧元到 6,573 欧元不等。荷兰唯一一项调查 RDN 成本效益的研究表明，所有研究中的 ICER 最低（每 QALY 1,474 欧元）。后者表明 RDN 被认为是荷兰所有常见支付意愿阈值的一种具有成本效益的治疗方法。由于目前所有已发表的关于 RDN 成本效益的证据均基于第一代试验，因此迫切期待第二代试验的成本效益分析。

6.患者偏好

在需要抗高血压治疗的患者中，与每天服用药物相比，非药物、侵入性治疗方案更受关注。在美国，大约 8.2% 的患者愿意用两年的生命来换取避免服用任何预防心血管疾病的药物。具体对于 RDN，在所有药物治疗未控制的高血压德国患者中，有 28% 更喜欢 RDN 而不是进一步强化药物治疗。在最近的多国（包括荷兰）为期 15 天的社交媒体活动中，为一项新的 RDN 试验招募高血压患者，12,000 人点击了广告，导致该特定试验的 400 多人注册。

7.正在进行的研究

目前，正在进行多项调查不同 RDN 技术的安全性和有效性的新研究。对于射频 RDN，SPYRAL ON-MED 研究将重点关注 RDN 在抗高血压治疗之上的效果。关于超声 RDN，RADIANCE Ⅱ关键研究将关注在没有抗高血压药物的情况下的治疗效果。与此同时，TARGET BP Ⅰ和 TARGET BP OFF-MED试验目前分别在接受和不接受抗高血压药物治疗的患者中使用血管周围酒精输注 RDN。

8.未来研究要解决的主题

在接下来的几年里，可能会从概念验证试验转向务实的现实世界 RDN 研究。包含大量患者的登记处将揭示有关该技术的长期疗效和安全性的更多信息。为了能够汇集来自不同研究的长期数据，试验必须在纳入标准和结果测量方面以标准化方式进行设计。因此，即将发布的高血压学术研究联合会 (HARC) 声明将就此事提供进一步指导。与此同时，需要更多地了解 RDN 成功的预测因素，以促进充分选择最有可能从治疗中获益的患者。以前的研究已经确定夜间 sABP 及其变异性、24 小时 dABP、24 小时心率、脉搏波速度、中心脉压、性别和糖尿病史是 RDN 治疗效果的预测因子，但谨慎行事被应用，因为这些预测因子大多是在回顾性事后分析中检测到的。最后，人们越来越关注衡量和定义技术和程序上的成功。因此，肾动脉神经标测已被证明是一种安全可行的技术。该程序允许测量肾神经刺激对 RDN 前 BP 的影响，这被证明与之后 ABP 的降低相关。

9.高血压以外治疗适应证的证据

目前的共识声明着重于 RDN 作为一种经过充分研究的、有前途的高血压患者治疗方法。同时，研究了 RDN 用于与交感神经过度活跃相关的替代适应证和病症的安全性和有效性，例如肾衰竭、肾脏相关疼痛综合征、心房颤动、室性心律失常、心力衰竭、胰岛素抵抗、代谢综合征和 OSAS。该联盟认为需要更多数据来确定 RDN 在治疗上述疾病中的作用，并建议在控制良好的研究环境之外对患有这些疾病的患者进行 RDN 治疗。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9807711/