Cardiology Plus | 心血管毒性诱导的高血糖和低觉醒病理学相关的认知障碍：一项生信分析与在体验证

2023-04-07 09:22:20

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Cardiology Plus

近期，佩里亚尔大学Kumara教授和奥本大学Muralikrishnan教授等在国际英文期刊-心血管健康联盟官刊《Cardiology Plus》发表最新论著研究，主要针对当今对于认知损伤评估的体外模型尚不完善，需要新的基于多目标的体内毒理学认知损伤模型来评估神经认知损害以及潜在治疗药物的疗效，创造性以生物信息学结合动物模型验证来探索高血糖和低觉醒的认知障碍的转化。

引用本文：Sundari SKK, Alturki M, et al. Cardiovascular toxin-induced hyperglycemic and hyperarousal pathology-associated cognitive impairment: an in silico and in vivo validation. Cardiol Plus 2022;7:178–185.

doi: 10.1097/CP9.0000000000000030.

研究背景

预计全球所有年龄组的糖尿病患病率将从2019年的4.63亿增加至2030年的5.78亿。糖尿病患者患心脏病、焦虑症和抑郁症的风险明显高于非糖尿病患者，与高血糖相关的焦虑症包括广泛性焦虑症、社交焦虑症、特定恐惧症和恐慌症。

苯二氮卓类药物/巴比妥酸盐，可通过调节γ-氨基丁酸A型受体诱导低觉醒，用于治疗与高血糖相关的焦虑。全球有数百万高血糖患者接受苯二氮卓类药物和巴比妥酸盐治疗，但缺乏关于其对认知影响的科学文献。

然而，体外模型在评估认知损伤方面并非系统有效的，需要新的基于多目标的体内毒理学认知损伤模型来评估病因、疾病进展标志物、环境神经毒素和滥用药物的神经认知损害以及潜在治疗药物的疗效。因此，该研究应用化学诱导的高血糖和低觉醒状态，以评估其对啮齿动物认知的影响。

研究方法

通过生信分析，应用Schrodinger和LigPrep软件评估了其药效作用以及与γ-氨基丁酸（GABA）和胰岛素受体的相互作用。同时，对行为学进行评估，包括高架十字迷宫实验， Y型迷宫实验，赫布-威廉姆斯迷宫，跳台实验。

研究结果

1. 对接分数和结合能：生信分析提供了四氧嘧啶和苯妥英钠的预测药代动力学和药效学特征。研究建立了四氧嘧啶和苯妥英钠对GABA-A和胰岛素激酶受体的对接分数和结合亲和力，并将它们与对两个靶点具有类似药效作用的配体进行了比较。

2. 评估对比四氧嘧啶特性：研究评估了四氧嘧啶的吸收、分配、代谢和消除（ADME）特性，并将其与公认的高血糖药链脲佐菌素（STZ）进行比较。在吸收方面，四氧嘧啶的溶剂可及表面积（SASA）值比STZ低，说明其吸收和生物利用度较高。四氧嘧啶和STZ在中枢神经系统中的活性较低，而在外周系统中具有药效价值（论文表2）。

论文表2. 四氧嘧啶和苯妥英钠的理化特性

3. 行为学实验：目前剂量和给药途径，未引起任何异常姿势、攻击性行为、过敏反应、胃肠道问题、眼科问题(眼睛红肿)、运动障碍、睡眠改变、呼吸系统疾病、肿瘤或死亡。

4. 高架十字试验：四氧嘧啶+苯妥英钠治疗，在第14天的转移潜伏期明显高于对照组 (n = 6，*P < 0.001; 论文图1) 。

论文图1. 四氧嘧啶和苯妥英钠对高架十字迷宫的影响

5. Y-迷宫测试：通常一只老鼠在5分钟测试中需要有20-25次的训练数。然而，由于在第14天给予四氧嘧啶+苯妥英钠，记录数量显著增加 (n = 6，*P < 0.001)。

6.Hebb-Williams迷宫：由于四氧嘧啶+苯妥英钠在第14天引起的记忆力缺乏，从而导致延迟学习时间显著增加 (n = 6， *P < 0.001)。

7.跳台实验：因为第14天电击后记忆缺损的逆转，四氧嘧啶+苯妥英钠可显著降低跳台潜伏期 (SDL)的改变 (n = 6， *P < 0.001)。

研究总结

研究描述了网络药理学的应用，包括分子对接，以预测化学诱导的高血糖和低觉醒环境的潜在模式。该方法确定了药物相关的蛋白质靶点，并通过蛋白质-蛋白质相互作用网络和分子对接确定了核心功能，为探索糖尿病（高血糖）如何影响认知提供了一种潜在策略。

总的来说，该项研究表明四氧嘧啶比STZ显示出了更好的口服药物潜在前景。四氧嘧啶和苯妥英钠等会导致心脏毒性药物对包括记忆在内的认知产生了有害影响。在今后进一步研究中，将应用四氧嘧啶和其他抗癫痫药物来全面探索高血糖和低觉醒引起的药物性认知损害。

关于本文的更多详情，请阅览Cardiology Plus 2022年第4期第178-185页《Cardiovascular toxin-induced hyperglycemic and hypoarousal pathology-associated cognitive impairment: an in silico and in vivo validation》，通讯作者为佩里亚尔大学Kumara教授和奥本大学Muralikrishnan教授。（来源：CardiologyPlus）

原文链接：

https://journals.lww.com/cardioplus/Fulltext/2022/12000/Cardiovascular_toxin_induced_hyperglycemic_and.3.aspx

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