袁祖贻教授：ASCVD干预新靶点：Lp(a)循证医学进展

一、Lp(a)简介

1.Lp(a)的发现

1963年，Berg(瑞典遗传学家)在分析兔抗血清与人LDL反应时，发现了一种新的脂蛋白，电泳时位于β和前β脂蛋白之间，认为是LDL的遗传变异。Berg称之lipoprotein (a)[Lp(a)],即脂蛋白(a)。

2.Lp(a)的结构

Lp(a)是一种在肝脏中产生的致动脉粥样硬化的脂蛋白，其中LDL的ApoB-100成分借助二硫键与Apo(a)共价结合。电镜下Lp(a)呈圆球型，直径约21nm,密度约1.05-1.10g/ml,电泳时Lp(a)在前β与β区带之间的位置。

Lp(a)结构包括：

①LDL-C(包括ApoB100)— 约含有30-46%的胆固醇，是血浆中总胆固醇的重要组成部分。

② Apo(a)— 一种高度糖化的亲水蛋白质，占Lp(a)总量的25-40%。Apo(a)肽链长度不一，具有高度多态性。

③OxPL(氧化磷脂)。

二、脂蛋白(a)与ASCVD

三、脂蛋白(a)水平的人群分布

据估计，全球有14亿人的Lp(a)高于50 mg/dL(约1/5)，由于Lp(a)水平升高，全世界每5人中约有1人发生了ASCVD的高风险。

1.一般人群(包括患者)的Lp(a)分布—偏态分布

与正常分布的LDL-C水平不同，Lp(a)水平在大多数人群中是偏态分布的，大多数个体(约70%)具有正常范围内的值(30mg/dL)。

KORAF3和KORAF4是从KORA S3和S4调查招募的以人群为基础的随访研究，代表了德国南部奥格斯堡的一般人群。从KORA F3和F4的组合分析中观察到Lp(a)浓度在6218个人中的偏斜分布。25%的人群Lp（a）水平＞30mg/dl，14%的人群Lp（a）水平＞50 mg/dl。

2016年进行了一项研究以确定美国Lp(a)水平升高的患病率和患者阈值。研究分析了532359例患者的Lp(a)水平。来自推荐实验室的531144名受试者和来自三级转诊中心的915名患者。Lp(a)水平如预期倾斜。35%的人群Lp（a）水平在30~50 mg/dl，24%的人群Lp（a）水平＞50 mg/dl。

相比其他国家及人种，中国人群偏态分布特征一致，Lp(a)>50 mg/dL的比例较低。49.2%的人群Lp（a）水平＜15 mg/dl、20.2%的人群Lp（a）水平15~30 mg/dl、30.6%的人群Lp（a）水平≥30 mg/dl。

四、Lp(a)检测:指南推荐

1.Lp(a)是各大指南/共识公认的ASCVD独立危险因素，指南中推荐的关于CV风险的Lp(a)阈值差异很大

2010 EAS关于Lp(a)的专家共识：Lp(a)升高是明确的心血管疾病危险因素，其水平与CVD风险呈线性关系，没有明确的切点或阈值。理想的Lp(a)水平应50mg/dL以下。

2016加拿大血脂异常管理指南：Lp(a)水平>30 mg/dL是心血管疾病的危险因素。

2016 ESC/EAS血脂管理指南：Lp(a)是ASCVD的独立危险因素，当Lp(a)大于第80百分位数(50mg/dL)时，认为风险有显著统计学意义。

2016中国成人血脂异常防治指南：在排除各种应激性升高的情况下，Lp(a)被认为是ASCVD的独立危险因素。Lp(a)通常以30 mg/dL为切点，高于此水平者患冠心病的危险性明显增高。

2018 AHA/ACC血脂异常管理指南：Lp(a)>50mg/dl是ASCVD的独立危险因素。

2019 NLA关于Lp(a)的科学声明：Lp(a)是广泛被认可的ASCVD独立危险因素，Lp(a)>50 mg/dL提示存在显著风险。

关于Lp(a)致心血管风险增高的切点值，不同国家指南和共识中的推荐并不一致，较多使用的是50mg/dl。中国共识建议将30mg/dl作为风险增加的切点。

2.各大指南/共识推荐对Lp(a)检测及筛查

2019年英国脂蛋白(a)专家共识建议对5类高危患者推荐Lp(a)检测：

①有早发ASCVD个人或家族史者；

②一级亲属的Lp(a)水平>200 nmol/L;

③家族性高胆固醇血症患者；

④钙化性主动脉瓣狭窄患者；

⑤具有临界(但<15%)10年心血管事件风险的患者。

Lp(a)水平升高患者的管理应包括：

①降低整体动脉粥样硬化风险；

②通过理想的非HDL-C水平<100 mg/dl(2.5mmol/L)控制血脂异常；

③考虑脂蛋白置换术。

3.2019年ESC血脂指南建议所有成年人至少进行一次Lp(a)检测

成人应考虑一生至少检测一次Lp(a),以识别具有遗传的很高水平Lp(a)[>180 mg/dL(430 mmol/L)]水平的患者，这些患者终生动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险与杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)患者相似。

部分患者应考虑Lp(a)检测，如有早发心血管疾病家族史的患者，便于对处于中度和极高风险之间的患者进行重新分类。

五、降低脂蛋白(a):距离临床还有多远?

1.降低高Lp(a)的可能治疗方法

既往研究结果提示，现有降脂药物对Lp(a)的降幅很可能无法达到带来显著临床获益的效果。

反义寡核苷酸类药物可有效降低Lp(a)水平from:150mg/dL to <30mg/dL(降至指南建议的最低CV风险阈值以下)。

一项关于PCSK9i单抗的FOURIER研究结果显示，PCSK9i单抗使LDL-C平均显著降低50%至60%,同时Lp(a)也适度降低25%至30%。

血浆置换降低Lp(a)-60%～-70%,MACE/ACVE-70%～-80%。

2.目前研发中的旨在大幅降低LP(a)水平的新型在研药物

（1） TQJ230(Pelacarsen)：通过肝脏GalNAc系统递送，RNA靶向降低Lp(a)

Pelacarsen是一种反义寡核苷酸，与载脂蛋白(a)的mRNA相结合，抑制转录为蛋白质，使Lp(a)降低70-90%。

Pelacarsen(TQJ230)是由硫代磷酸酯和磷酸二酯键顺序连接由20个核苷酸分子通过化学合成的寡核苷酸单链(混合骨架设计)。

通过肝脏GalNAc系统递送，RNA靶向降低Lp(a)。这是一项最新的创新，可以增强肝脏摄取药物。

（2）APOLLO研究：siRNA药物-SLN360可显著降低Lp(a)水平

SLN360,一种小干扰RNA,旨在通过靶向降解LPA基因转录的mRNA来降低Lp(a)的产生(即基因“沉默”疗法)，接受300mg和600mg SLN360的受试者Lp(a)水平分别降低96%和98%,5个月时与基线相比降低70%和81%。

最高剂量(600mg)的SLN360使LDL-C降低21%-26%，最高剂量(600mg)的SLN360使ApoB降低21%-24%。

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