学术分享丨袁祖贻教授：降脂治疗最新研究进展与未来展望
西安交通大学第一附属医院袁祖贻教授以“降脂治疗最新研究进展与未来展望”为题带来精彩学术讲座。
临床上ASCVD一般指广泛的动脉粥样硬化心血管疾病的总称，ASCVD确诊疾病主要包含：急性冠脉综合征、具有心肌梗死的病史、稳定或不稳定型心绞痛、冠状动脉血管重建术（包括介入治疗和搭桥手术治疗）、其他外周动脉疾病或血管重建术后、动脉粥样硬化源性的脑卒中或短暂脑缺血发作，目前ASCVD已成为全球死亡的首位原因。
根据中国血脂异常调查研究（DYSIS-China）数据显示，我国ASCVD患者即使接受降脂治疗，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）达标率仍较低，其中极高危ASCVD患者尤为严峻，其达标率不足1/3。
ASCVD患者LDL-C达标率
关于药物应用方面，DYSIS-China提示我国ASCVD患者降脂治疗模式90%左右为他汀单药治疗，且中等强度他汀是最常用他汀治疗当量。
ASCVD患者降脂治疗模式
对于我国极高危ASCVD患者经治疗后，LDL-C水平距目标值差距仍较大，平均差距约40mg/dL（1mmol/L），看出目前他汀单药治疗为主的降脂治疗方案疗效有很大进步空间。
极高危ASCVD患者LDL-C水平距目标值差距大
根据美国真实世界数据调查结果，在使用高强度、低/中等强度他汀和无他汀类药物的情况下，其他药物使用率也不尽人意：Omega-3使用率最高，在8.3%-13.6%；其次是贝特类，使用率在3.8%-5.2%；依折麦布使用率在3.3%-4.9%；新型降脂药前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂初上市，其使用率在0.3%-1.5%之间。
ASCVD患者降脂药物使用率
ASCVD患者LDL-C不达标率有62.4%，即使用高强度他汀类药物治疗，仍有55.6%患者的LDL-C未达标。
ASCVD患者LDL-C达标率
某些特殊ASCVD患者即使接受中、高强度他汀治疗后，10年心血管事件发生率仍超过30%：其中ASCVD合并糖尿病占比26%-43%，ASCVD合并慢性肾脏疾病占比34%-35%，近期急性冠脉综合征（ACS）占比32%，仍吸烟或高血压控制不佳占比28%-41%。
综上所述，超高危ASCVD患者接受降脂治疗后LDL-C达标率仍较低，部分ASCVD人群再发心血管事件风险更高。而当前较为单一的降脂治疗策略难以满足临床需求，亟需全面评估ASCVD风险，明确更高风险患者，尽早启动联合降脂治疗。
系列新证据推动着血脂管理策略更迭及提出新的LDL-C治疗靶标，根据2017年PCSK9抑制剂（PCSK9i）在极高危人群中远期心血管预后（FOURIER）研究数据显示，依洛尤单抗使LDL-C进一步降低59%，且降脂效果长期维持。
依洛尤单抗降脂效果
研究结果告诉我们，依洛尤单抗治疗较安慰剂显著降低心血管事件风险，其中主要疗效终点事件（心血管死亡、MI、卒中+UA住院/血运重建）下降15%，关键次要疗效终点事件（心血管死亡、MI、卒中）下降20%。
依洛尤单抗心血管事件风险
在另外一项研究中，ODYSSEY OUTCOMES显示阿利西尤单抗可以显著降低LDL-C水平并显著降低主要终点事件风险。
上述两个同类型药物研究所获得结果相似，均已终点事件来判断，效果良好。
2021年HUYGENS研究结果公布，OCT证实依洛尤单抗可改善NSTEMI患者斑块稳定性，研究设计是对161位非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者，在高强度他汀治疗且LDL-C≥60mq/dL，中或低强度他汀治疗≥80mg/dL，或未治疗≥130mg/dL，随后接受最大耐受剂量他汀治疗，用OCT检测斑块稳定性（FCT、脂质弧度、巨噬细胞指数）。
HUYGENS研究设计
在实验结果中，第50周时，依洛尤单抗组最小纤维帽厚度（FCT）增加值和增加百分比约为安慰剂组的两倍，最大脂质弧和巨噬细胞指数明显下降，故在他汀基础上联合依洛尤单抗，可以进一步稳定冠脉斑块。
FCT厚度
2022年美国心脏病学会（ACC）公布PACMAN-AMI最新研究，并同步发表在《JAMA》杂志上。该研究旨在探讨急性心肌梗死（AMI）患者在使用高强度他汀的基础上，通过连续多模态评估冠状动脉血管内成像（IVUS、NIRS 和 OCT），观察早期给予阿西利尤单抗对冠状动脉斑块特征的影响。
PACMAN-AMI最新研究
从研究结果中看出，相较非侵入性CT，侵入性血管内超声（IVUS）、光学相关断层扫描（OCT）和近红外光谱（NIRS）更全面精准的评估了斑块体积、成分和形态，尤其在斑块负荷、脂质含量、纤维帽厚度以及巨噬细胞指数等指标上提供精确证据。
实验中借助经典的三种影像学分析方法：IVUS观察斑块负荷、NIRS观察斑块脂质含量、OCT观察纤维帽厚度。
三种影像学分析在研究应用的案例展示
具体实验按照以下研究设计进行操作：
PACMAN-AMI研究设计
可以看到研究主要终点和次要终点的影像学评估如下：
影像学评估
从主要终点得出相比安慰组，阿西利尤单抗组的动脉粥样硬化体积百分比（PAV）、4mm内最大脂质核心负荷指数（maxLCBI4mm）减少2倍。
主要终点事件
从关键次要终点看出：阿西利尤单抗组的最小纤维帽厚度（FCTmin）增加2倍，非缺血导致的血运重建（非TLR）比例明显减少。
关键次要终点事件
PACMAN-AMI研究的临床意义：三种冠状动脉内成像技术证实PCSK9i对斑块（稳定性）的干预效果,从而减少心血管不良事件的发生率。
上述系列研究也进一步推动了ASCVD患者危险分层的逐步细化，并提出超高危ASCVD的概念。2018年AHA/ACC胆固醇管理指南将临床上ASCVD分为非极高风险ASCVD和极高风险ASCVD*，极高风险ASCVD*是指既往多次主要ASCVD事件或一次主要ASCVD事件合并多种高危因素。
主要ASCVD事件和高危因素
最新国内外指南/共识的更新，推动者降脂治疗策略的革新，对于LDL-C的靶目标值推荐更加严格，2019 ESC/EAS血脂异常管理指南提出了基于总体CVD风险分层的LDL-C治疗目标。
LDL-C治疗目标
目前对于调脂药物的临床研发，例如PCSK9单克隆抗体，PCSK9 mRNA的siRNA抑制肝脏PCSK9的合成，人血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）单克隆抗体，以及Lp（a）mRNA的siRNA抑制肝脏Lp（a）的合成也加速了进程。
调脂药物发展历程
PCSK9 mRNA的小分子干扰RNA药物Inclisiran，主要是抑制PCSK9蛋白质转录翻译过程。siRNA分子遵循RNA干扰(RNAi)的自然途径，在细胞内与RNA诱导的沉默复合物(RISC)结合，从而使其能够裂解特异性编码PCSK9的信使RNA(mRNA)；Inclisiran是一种针对PCSK9的长效合成siRNA，它与GalNAc3碳水化合物结合，而GalNAc3碳水化合物能与大量肝脏表达的去唾液酸糖蛋白受体结合，从而使Inclisiran被特异性地摄取到肝细胞中。
ORION 3期研究汇总分析了siRNA PCSK9 Inclisiran对LDL-C的影响，结果显示Inclisiran有效且持久降低LDL-C水平。一年仅需注射两次，可维持LDL-C稳定且大幅度（50%）降低PCSK9、TC及致动脉粥样硬化脂质水平。
Inclisiran治疗对LDL-C的影响
同时，也可以看到Inclisiran治疗可以显著降低MACE（主要不良心血管事件、心脏骤停复苏、非致死性心梗和缺血/出血性卒中）风险。
Inclisiran治疗对MACE风险
在ETESIAN研究中，AZD8233靶向PCSK9 mRNA反义寡核苷酸药物，抑制PCSK9蛋白质转录来降低LDL-C水平，并以剂量依赖性降低PCSK9水平。
ETESIAN研究
新型降脂药物（Bempedoic acid）BA是一种ATP-柠檬酸裂解酶（ACL）抑制剂，它与他汀类药物在相同的胆固醇生物合成途径中起作用，BA靶向抑制ACL酶（HMG-CoA还原酶上游的一种酶），最终上调LDL受体并降低LDL-C水平。
BA作用机制
BA Ⅲ期临床汇总分析：无论背景治疗中是否有依折麦布，它均显著降低LDL-C水平，所以对于他汀不耐受的患者，可以作为一个合理的替代药物。
BA临床结果分析
ANGPTL3单克隆抗体-Evinacumab是一种针对ANGPTL3的全人源单克隆抗体，通过抑制ANGPTL3加强对极低密度脂蛋白胆固醇-甘油三酯（VLDL-TG）的降解和清除。
ANGPTL3作用机制
Evinacumab在治疗同型的家族性高胆固醇血症（Ho-FH）患者的研究设计中，除了降低TG外，还加速了VLDL的降解。Evinacumab Q4W还可显著降低Ho-FH患者的LDL-C水平。
Evinacumab Q4W对LDL-C影响
在TRANSLATE-TIMI 70研究中，ANGPTL3mRNA反义寡核苷酸药物Vupanorsen可以显著降低非高密度脂蛋白胆固醇（非HDL-C）水平。Vupanorsen是一款靶向肝脏中ANGPTL3mRNA的反义寡核苷酸药物，从结果中看出非HDL-C水平下降幅度从60mg Q2W组的下降22.0%到80mg Q2W组的下降27.7%。
Vupanorsen对非HDL-C影响
此外，Vupanorsen显著降低TG和ANGPTL3水平。结果显示TG呈剂量依赖性降低，下降幅度为41.3%-56.8%（均P＜0.001）；对LDL-C和ApoB的影响较小；ANGPTL3水平也呈剂量依赖性下降69.9%-95.2%（均P＜0.001）。
Vupanorsen对TG和ANGPTL3影响
目前研发中，旨在大幅降低脂蛋白脂肪酶（LP）a水平的新型药物主要有两种，分别作用于靶向LPAmRNA的反义寡核苷酸药物和靶向LPA的小干扰RNA药物。
Pelacarsen（TQJ230）是一种反义寡核苷酸，与载脂蛋白（a）的mRNA相结合，抑制其蛋白质转录，使LP（a）降低70-90%。
Pelacarsen（TQJ230）作用机制
在APOLLO研究中，siRNA药物SLN360可显著降低LP（a）水平。SLN360是一种小干扰RNA，旨在通过靶向降解LPA基因转录的mRNA来降低LP（a）的产生（基因“沉默”疗法），在接受300mg和600mg SLN360的受试者LP（a）水平分别降低96%和98%，5个月时与基线相比降低70%和81%。
低剂量SLN360对LP（a）影响
同时，高剂量siRNA药物SLN360可降低LDL-C和ApoB水平，高剂量（600mg）的SLN360使LDL-C降低21%-26%，使ApoB降低21%-24%。
高剂量SLN360对LDL-C和ApoB影响
袁教授最后总结道，目前我国的降脂现状是超过60%的ASCVD患者LDL-C不达标，即使使用了高强度他汀类药物，依旧不理想；当前较为单一的他汀降脂治疗策略难以满足临床需求，高风险的患者尽早启动联合降脂治疗。
而PCSK9i 临床研究新证据推动着血脂管理策略更迭及提出新的LDL-C治疗靶标，FOURIER 研究 和 ODYSSEY OUTCOMES 研究，在大幅降低LDL-C水平同时降低高危ACS患者心脏 MACE事件；以及PACMAN-AMI 研究和HUYGENS 研究中，三种冠状动脉内成像技术显示PCSK9i增加高危ASCVD患者斑块稳定性。
对于其他新型降脂药物研发以及未来应用展望，他介绍了三类型药物：LPAmRNA的小分子RNA干扰药物Pelacarcen(TQJ230)、SLN360可显著降低Lp(a)、LDL-C和ApoB水平；PCSK9mRNA的小分子干扰RNA药物Inclisiran，AZD8233降低LDL-C水平和PCSK9水平；ANGPTL3mRNA的反义寡核苷酸药物Vupanorsen可显著降低非HDL-C、甘油三酯和ANGPTL3水平。
