学术分享丨袁祖贻教授：ESC 2022热点荟萃（抗栓、降脂、房颤）

2022年欧洲心脏病学会（ESC）精彩荟萃，同时发布了诸多精彩研究成果。近日会议中，西安交通大学第一附属医院袁祖贻教授带领我们再次回顾单抗和双抗的策略管理、降脂最新研究、以及房颤前沿三大热点内容，并涉及了十多项研究。他针对每项研究，都进行了细致讲解，内容干货，值得推荐。相信各位学者在共同学习完后必定获益匪浅，深入思考我国未来的心血管领域的发展方向。

  DAPT策略研究 

袁教授介绍了两项关于双联抗血小板治疗（DAPT）的研究成果：MASTER DAPT研究15个月随访；高hs-CRP的PCI患者延长DAPT治疗的5年随访结果。

研究一：MASTER DAPT研究——最终分析了15个月随访结果

在MASTER DAPT 中，具有高出血风险的急性或慢性冠状动脉综合征患者接受了可降解聚合物西罗草司洗脱支架。无缺血和出血事件且在PCI后1个月坚持DAPT方案的患者被随机分为立即停用DAPT与继续治疗长达一年。在为期12个月的试验之后，两个治疗组的患者都接受了由医生决定的常规临床护理。研究人员在接下来的三个月中记录了药物和不良事件，本次报告预先指定的15个月最终分析结果。

主要终点：

研究结果：延长随访至15个月，与标准DAPT相比，缩短DAPT的NACE和 MACCE发生率无显著差异，但严重出血发生率更低。简化和标准DAPT组分别有199名(8.7%)和214名(9.5%)患者发生NACE，HR为0.92(95%CI0.76-1.12;p=0.40)；简化和标准DAPT组分别有158名(6.9%)和167名(7.4%)患者发生MACCE，（HR 0.94；95%CI 0.76-1.17:n=0.579）；与标准治疗组相比，简化DAPT主要或临床相关的非严重出血发生率较低(167[7.4%]vs 239 [10.7%]；HR 0.68;95% CI 0.56-0.86;p=0.0001),NNTB:31。

研究二：高hs-CRP的PCI患者延长DAPT治疗的5年随访结果

中国真实世界研究：随访5年，高hs-CRP（超敏c反应蛋白）的PCI患者，延长DAPT疗效更佳，且未增加出血风险。该研究中，多变量COX回归分析后，延长DAPT(>1年)患者较短期DAPT(≤1年)患者的全因死亡(HR:0.504，95%CI:0.359，0.708)、NACE(HR:0.763，95%CI:0.629,0.926)和MACCE(HR:0.687,95%CI:0.558,0.846)风险更低；两组间出血风险未增加(HR:1.067,95%CI：0.672，1.692)。

前瞻性研究纳入2013年间阜外医院行PCI的10724名患者，选择hs-CRP≥2mg/L且接受DAPT治疗的患者进行分析，主要终点为全因死亡和净不良临床事件(NACE)。NACE包括全因死亡，MI，卒中，或BARC2、3或5型出血；次要终点为主要不良心脑血管事件(MACCE)和BARC2、3或5型出血。随访5年，3648名患者被纳入研究。其中1069名(29.30%)患者DAPT持续≤1年，2578名(70.70%)患者DAPT>1年。

综上所述，上述两项研究结果正好相反，最主要跟入选人群相关。MASTER DAPT研究入选的是高出血风险（HBR）的人群，而中国真实世界研究入选的是高缺血风险的人群，如高hs-CRP人群。所以，对于双抗的临床风险，还应统一标准后才能很好的应用。

 SAPT策略研究 

关于单联抗血小板治疗（SAPT）策略研究，两项研究如下所示：PANTHER：P2Y₁₂抑制剂vs阿司匹林单药治疗作为冠心病（CAD）患者的二级预防:随机对照试验的个体参与者数据茶萃分析；DES植入ACS患者双抗后氯吡格雷单药治疗:系统评价和直接/间接治疗比较。

研究一：PANTHER：P2Y12抑制剂vs阿司匹林单药治疗作为CAD患者二级预防的Meta分析。

方法：检索比较口服P2Y₁₂抑制剂(即氯吡格雷、普拉格需或替格瑞洛)vs阿司匹林单药用于无OAC（口服抗凝剂）指征CAD患者二级预防的RCT研究，荟萃分析个体参与者数据。主要疗效结局：心血管死亡、心肌梗死和卒中的复合。关键次要结局：大出血和净不良临床事件(定义为主要疗效结局和大出血的复合)。大出血定义为BARC 3型或5型出血，或TIMI（心肌梗死溶栓治疗试验）大出血或小出血，或试验中特定定义出血。其他次要结局：主要结局的各个组成部分、全因死亡、明确和/或可能的支架血栓形成、缺血性或出血性卒中以及胃肠道出血。

结果：全文审查后确定了7项试验:ASCET、CADET、CAPRIE、DACAB、 GLASSY、HOST-EXAM、TICAB)。研究人群由24325名患者组成，其中12178名被分配接受P2Y₁₂抑制剂单药治疗(7545名接受氛吡格雷[62.0%]，4633名接受替格瑞洛[38.0%]），12147名接阿司优林单药治疗。中位治疗时间为557天。

主要疗效结局:P2Y₁₂抑制剂相较于阿司匹林显著降低缺血事件发生风险。单用P2Y₁₂抑制剂和单用阿司匹林的主要疗效终点(CV死亡、心梗或卒中的复合)发生率分别为5.5%和6.3%，单用P2Y₁₂抑制剂风险降低12%(HR 0.88,95%

CI 0.79-0.97，P=0.014)：为避免1例不良终点的发生需要治疗的病例数为123例串者(NNTB: 123）。

关键次要结局:P2Y₁₂抑制剂相较于阿司匹林显著降低NACE风险，且有降低出血风险的趋势。与阿司匹林单药治疗相比，P2Y₁₂抑制剂单药治疗发生净临床不良事件(主要疗效终点和出血事件复合终点)的风险更低(7.2% VS.6.4%；HR 0.89，95%CI 0.81-0.98；P=0.020)，差异有统计学意义。为避免1例不良终点的发生需要治疗的病例数为121例(NNT：121)。P2Y₁₂抑制剂和阿司匹林单药治疗发生出血事件的风险相似(1.2% vs.1.4%；HR 0.87，95%CI 0.70-1.09；P=0.23)。

其他次要结局:P2Y₁₂抑制剂相较于阿司匹林显著降低心梗、出血性卒中、ST和胃肠道出血的发生风险。与单用阿司匹林相比，单用P2Y₁₂抑制剂显著降低MI事件(HR 0.77，95%CI:0.66-0.90，P<0.001)，出血性卒中(HR 0.32，95%CI:0.14-0.75，P=0.009)、明确/可能的支架内血栓(HR 0.46，95%CI:0.23-0.92，P=0.028)和胃肠道出血(HR 0.75，95%CI：0.53-0.97，P=0.027)发生率。

研究二：DES植入ACS患者双抗后氯吡格雷单药治疗:系统评价和直接/间接治疗比较

背景：在接受药物洗脱支架(DES)的急性冠状动脉综合征(ACS)患者中，双联抗血小板治疗(DAPT)治疗可降低复发性缺血事件的风险。DAPT的最佳持续时间取决于患者的特征，建议在 DAPT疗程后改用单一抗血小板治疗(SAPT)。基于2017 ESC指南，氧吡格需可能在需要抗板治疗的患者优于阿司匹林。

本研究的目的是评估在DES植入后ACS 患者DAPT后改用氯吡格雷SAPT 的相对疗效和安全性。

方法：通过检索MEDLINE、Embase和 CENTRAL 进行系统文献回顾(SLR)，截至2021年7月27日，评估了成人ACS患者DES植入后，DAPT 后氧吡格雷SAPT的随机对照试验(RCT)和观察性研究被包括在内。对氢吡格雷vs阿司匹林和氢吡格雷vs DAPT 进行直接比较。使用Bucher方法间接比较了阿司四林vs DAPT。

ACS置入DES的患者，双抗后改用氯吡格雷 SAPT与改用阿司匹林单药治疗相比，MACE 风险更低。主分析:与阿司匹林单药治疗相比，在DAPT后氯吡格雷SAPT的主要不良心血管事件(MACE)风险显著降低(HR:0.72；95% CI:0.54-0.98);DAPT后氧叶格雷 SAPT与继续DAPT的 MACE风险无显著差异(HR:0.90;95%CI:0.65-1.25);间接比较显示，DAPT后阿司匹林单药治疗与继续DAPT相比，MACE风险无显著差异(HR:1.25；95%CI:0.80-1.93)。对防访12个月的研究进行敏咸性分析显示，DAPT后司批格需SAPT与继续DAPT的MACE风险无显著差异(HR:0.95；95%CI:0.69，1.31)，结果与主分析一致。

针对上述抗栓治疗中DAPT和SAPT的管理方面，袁教授总结道，短期DAPT对于具有高出血风险的PCI患者可以降低严重出血事件发生率，但对于高 hs-CRP的PCI患者则应延长DAPT，个体化DAPT时长治疗仍然很重要。二级预防的长期单抗治疗，P2Y₁₂抑制剂尤其是氯吡格雷优于阿司匹林，适合长期使用。

研究一：血脂管理模式的改变

极高危/超高危心血管风险患者一线选择推荐早期联合降脂治疗。2022ESC大会上，来自英国的Kausik K Ray教授指出最新ESC发表文献推荐对于极高危/超高危心血管风险患者推荐一线选择联合降脂治疗。

研究二：AT-TARGET-IT：在真实世界意大利人群中，PCSK9抑制剂治疗有效性和降脂治疗的变化。

意大利AT-TARGET-IT研究:联用PCSK9i可使>60%真实世界患者LDL-C达标。意大利多中心AT-TARGET-IT研究表明:PCSK9i治疗能够使大多数患者达到LDL-C目标；LDL-C未达标的患者主要是因为减少或停用了他汀等基础治疗。该研究共纳入798名接受 PCSK9i(阿利西尤单抗或依洛尤单抗)治疗的患者，中位随访19.3个月。观察不同治疗方案患者血脂达标情况。在使用PCSK9i的患者中，基线LDL-C为147.6mg/dL，末次随访时LDL-C为51.5mg/dL，降低了64%。

研究三：SAFEHEART数据分析:长期PCSK9抑制剂治疗家族性高胆固醇血症的依从性及其有效性。

该研究提示:PCSK9i耐受性佳，96%的患者能坚持接受PCSK9i治疗。SAFEHEART研究是一项开放性、长期前瞻性研究，在696名接受PCSK9i治疗的患者中，96%的患者始终坚持接受PCSK9i治疗，仅5名(0.7%)患者因不良事件中断治疗；在纳入的696名家族性高胆固醇血症患者，给予 PCSK9i治疗(49%为阿利西尤单抗，51%为依洛尤单抗)，平均随访3.7年；治疗1年后和最后一次随访中观察到的中位LDL-C水平和LDL-C降低百分比分别为:63mg/dL、61mg/dL、57.6%和58%；按2016年ESC/EAS标准，第1年LDL-C达标患者比例为70%，在最后一次随访中为77%(p<0.001)；按2019年ESC/EAS标准，第1年LDL-C达标患者比例为44.5%，在最后一次随访中为48%(p<0.1)。

研究四：PACMAN-AMI事后分析:基线斑块特征和冠状动脉粥样硬化变化与阿利西尤单抗之间的相互关系。

PACMAN-AMI事后分析:阿利西尤单抗用于存在高易损性斑块的AMI患者，降低 LDL-C的同时改善斑块。该研究随机选择300名患者，陆机分配接受阿利西尤单抗(150mg，2周一次)或安慰剂治疗，在急性心肌梗死出现后24小时内开始服用高强度他汀类药物，并在基线和52周后对两条非梗死相关动脉进行连续成像。主要终点是血管内超声(IVUS)测定的动脉粥样硬化体积百分比(PAV)。研究提示与单用他汀类药物相比，加用阿利西尤单抗导致更显著的PAV降低(-2.13% vs-0.92%；p<0.001)，更显著的maxLCBI 4mm降低(-79.42 vs -37.60；p=0.006)，以及更显著的FCTmin增加(62.67 vs 33.19um；p=0.001)。

研究五：阿利西尤单抗的长期安全性:来自ODYSSEY OUTCOMES的进一步见解。

ODYSSEY OUTCOMES亚组分析:阿利西尤单抗长期治疗有效降低全因死亡率及主要心血管不良事件发生风险。纳入该研究中符合至少3年和最多5年随访条件的患者(n=8228)，中位随访3.3年。分析该人群不良事件的发生率。研究发现与安射剂相比，阿利西尤单抗显著降低了死亡率(4.7% vs 5.9%；p=0.01)；与安慰剂相比，阿利西尤单抗显著降低了MACE(12.0% vs 14.2%；HR 0.83[95%CI 0.74-0.94]；p=0.003)。

关于安全性，阿利西尤单安全性与安慰剂相似。ODYSSEY OUTCOMES亚组分析显示：阿利西尤单抗组3217名(78.3%)患者与安剂组3303名(80.2%)患者至少发生了一次不良事件，其中27.5%与29.4%的患者发生严重不良事件；阿利西尤单抗组患者出现局部注射反应的累积发生率低于5%，且大多发生于用药前6个月。

研究六：德国真实世界研究:在“现实环境”中，应用inclisiran后LDL降低的个体差异很大。

2021年2月开始，德国Inclisiran网络在德国脂质诊所登记了因LDL-C水平升高而接受Inclisiran治疗的患者，对其中61名进行了分析，评估这些患者接受Inclisiran治疗后的疗效与安全性。在该研究中，治疗3个月后，Incisiran将患者LDL-C平均水平降低了34.6%(95%CI:29.3至39.8%)，平均LDL-C水平为103.26+60.36mg/dL(95%CI:87.8-118.72mg/dL)。基线接受他汀类药物治疗的患者在使用Incisiran后LDL-C降幅更为显著(42.6+20.6 vs.30.33+19.2%)。Incisiran耐受性良好，只有一名患者报告了轻微的注射部位反应，没有进个步的副作用报告。袁教授提示该研究中使用的药物是基因干预的药物，由于个体化的基因序列不完全一致，会有一些特异性。

对于血脂管理的前沿研究，袁教授总结道，血脂管理对于ASCVD风险的降低极为重要，更有效地新药物、更积极的降脂、更全面的关注必定是应对当前血脂管理挑战的可行方向。对于PCSK9i，一系列循证证据显示，阿利西尤单抗在降脂的同时可改善斑块、降低斑块负担、有效降低心血管事件发生风险和全因死亡率，且安全性、耐受性良好。

研究一：Meta分析:消融与抗心律失常药物在心房额动节律控制中的疗效、安全性和生活质量改善的整体方法。

背景:最近研究显示导管消融术在降低持续性和慢性房颜发生率方面比抗心律失常药物(AAD)更有效。然而，选择正确的节律控制策略为患者提供综合管理应根据患者的情况进行个体化。

目的:比较消融和AAD在房颤节律控制中的疗效、安全性和对生活质量的改善。

方法:从Pubmed、Elsevier、Medscape数据库中识别898项研究，经筛选后评估42项研究的合格性，最终Meta分析共纳入23项RCT研究，包含10316例房颤患者。

研究发现：导管消融在预防房颤复发和减少再住院方面优于AAD。导管消融组在预防房额复发方面优于AAD(RR:0.56；95%CI：0.48-065；p<0.00001)。导管消融组再住院率显著低于AAD(RR:0.82；95%CI:0.70-0.97；p=0.02)。

但不可否认，导管消融较AAD的不良事件发生率更高。导管消融组中有2.8%的患者出现不良事件(心包炎、胸腔积液和心脏填塞)，高于AAD组(RR:4.15；95%CI:1.65-10.41；p=0.002)。

消融与抗心律失常药物在降低全因死亡率、改善生活质量方面无差异。

研究二：ATHENA研究事后分析:研究早期和晚期房颤患者中，决奈达隆与安慰剂相比的疗效和安全性。

这是一项基于EAST-AFNET4研究方法的ATHENA研究的事后分析，共纳入2727例阵发性或持续性房额/房扑患者。

研究发现决奈达隆较安慰剂显著降低早期房颤/房扑患者死亡率。主要终点:相较于安慰剂，决奈达隆显著降低早期房颤/房扑患者死亡率，在晚期房颤/房扑患者中有降低死亡率的趋势。

而且，决奈达隆较安慰剂有降低早期和晚期房颤/房扑患者住院时间的趋势。与服用安慰剂的患者相比，服用决奈达隆的早期房颤房扑患者和晚期房颤/房扑患者住院天数有减少趋势（分别为∶早期 13.4 vs 14.0；晚期13.9 vs16.3)。

此外，决奈达隆组和安慰剂组在早期和晚期房颤/房扑患者之间的安全性相当。安全性结果：在决奈达隆组及安慰剂组之间不良事件发生相似。

在房颤管理方面，袁教授总结道，节律控制是改善房颤患者症状和预后的关键治疗措施。虽然导管消融在预防房颤复发和减少再住院方面优于AAD，但不良反应发生率更高，需要根据患者情况个体化选择节律控制策略。越来越多的证据显示房颤患者行早期节律控制的临床获益，AAD尤其是决奈达隆具有可靠的疗效和安全性证据，可应用于早期节律控制。

目前，心血管疾病仍是全球首要致死病因，亟需基础研究、诊断、干预措施以及药物治疗等各方面的科学创新和不断突破。本次ESC2022大会展示了近期心血管领域前沿进展，为心血管医学的进一步发展指引方向：