张玉顺教授——肺栓塞与心源性卒中的前世今生

所谓Virchow's 三联征是指血流瘀滞、凝血改变和管壁损伤，这源自现代病理学之父德国的鲁道夫·魏尔啸(Rudolf Ludwig Karl Virchow，1821-1902)的发现。他发现肺动脉中的血凝块是由静脉的血栓发展而来，并认为“软化的血栓末端脱落下大小不一的小碎片，被血流带至远端血管”，即肺动脉血栓栓塞的形成机制，并提出“栓塞”这一术语。他还认为血栓形成有三个要素：①静脉血液瘀滞；②静脉系统内皮损伤；③血液高凝状态。1846年，魏尔啸描述了颗粒物质可以通过血管系统发生栓塞的现象。

Virchow's三要素包括内皮组织损伤、血液瘀滞和高凝状态，其病理生理基础和治疗靶点可以从下图中清晰掌握：

虽然，早在1846年就发现了Virchow's三联征，但它的演变却比较漫长。10年后，1856年魏尔啸整理了一篇著作，其中包括了他对血栓形成的详细研究，该篇文章于1909年发表于柳叶刀杂志，并于1912年被Annals of Surgery杂志收录，直到1998年相关书籍才被译成英文。由此可见，人们认识的变化过程是在发展中曲折前进的。

魏尔啸最伟大的贡献就是创造了“血栓栓塞”一词。在他发现之前人们一直认为肺栓塞就是炎症，他第一次提出了栓塞的概念，并认为血栓是可以移动的，通过血液循环阻塞肺血管。

尽管几个世纪前就有关于PFO（卵圆孔未闭）的相关描述，但局限于当时的知识水平，人们仅仅从解剖上认识到该结构，没有从血流动力学和物质转运上认识到这一缺损的存在可能造成的临床后果。

1805年Spry描述了2个病例：一个是7岁的女孩，没有发绀病史，其心脏发现了15mm孔径的PFO；第二个是21岁的女性，有发绀、心悸、呼吸困难等症状，在其3个月大时已发现了25mm孔径的PFO。在1877年，德国病理学家Cohnhein发现了一例特殊的患者，35岁女性，大脑额叶梗塞，下肢静脉血栓，大型PFO（可以通过“三个手指头大小”）。对此，他认为“不能再忽略下腔静脉的脱落血栓，其有穿过房间隔进入额叶的风险”。直到1885年，Zahn正式提出“反常栓塞”的概念。

反常栓塞（Paradoxical embolism，PE）指静脉系统或右心的栓子通过右向左的分流通道，从右心系统进入左心系统，从而引起相应部位的体循环栓塞。对于这一巧合，若干年来都很难证实。最早BMJ杂志报道了100例反常栓塞的病例，其中只有55例是在心脏尸检的过程中发现有骑跨血栓，其他45例为推测性。一直到80年代，借用心脏超声正式发现了骑跨血栓，才认识到这个理论是正确的，并且进一步认为反常栓塞可以引起缺血性脑中风，腹腔动脉栓塞，肾动脉栓塞，四肢动脉栓塞和急性心肌梗死。

为了验证反常栓塞是否为偶然发现所得，2012年、2013年进行了三个随机对照研究，最终结果为阴性，这也使得该理论遭受质疑。但是，2017年、2018年四个随机对照研究的远期随访得到了阳性结果，该理论又被认为是正确的。

肺栓塞与反常栓塞有并存的可能性，两者有共同的发病机制，都为血栓栓塞；而且都有可能由下肢静脉及盆腔静脉血栓造成，有共同的危险因素。有研究发现67%的反常栓塞患者合并肺栓塞，反常栓塞是肺栓塞的独立危险因素，与高病死率相关，肺栓塞合并反常栓塞的证据为骑跨血栓的形成。

临床上，骑跨血栓合并PE比例可高达50%-94%，其中1/3以上为重症PE，有晕厥、休克及心搏骤停等表现；44%骑跨血栓可合并CS，但大多数为同时合并PE，单独合并CS少见，为2%-12.7%。比较直接的证明是，在部分PE患者中确实会与CS同时发生。

PE与CS并存，同时发生可能会低估！

研究发现PFO处骑跨血栓的机会要求高，通过骑跨血栓来判断两者的共存很显然不现实。由于血管特性不同，一个3-5mm的栓子，对于肺循环不足以引起病变或症状，但在脑血管，则可阻塞大脑中动脉。PFO合并CS患者中，“沉默型”PE发生率高。此外，Loscalzo等报道30例CS患者中，66%有PE，43%有DVT，引起PE与栓子的大小有关。

PE促进CS的发生。

PE可以引起持续性右心压力增高，促进PFO的开放，增加RLS（右向左分流），为栓子逆向进入体循环提供了动力。急性PTE如果合并PFO、肺血管阻塞超过35%-40%、mPAP＞30 mmHg时就可能导致CS。大面积PTE时，肺血管阻力急剧升高，右心系统压力可升高至体循环水平，可导致PFO处栓子移至体循环。

经济舱综合征&经济舱脑梗死

1977年Symington和Stack首次对长时间乘坐经济舱飞行，肢体固定少动引起的下肢DVT并发肺栓塞称之为经济舱综合征(economy class syndrome，ECS)。长途旅行后突发脑梗死的病例也有报道，这类患者均合并有PFO，被称为经济舱脑卒中综合征(economy class stroke syndrome，ECSS)。不局限于空中旅行，长时间乘坐汽车或火车也可发生。

我们在临床中若遇到肺栓塞合并心源性卒中的患者，该如何处理？

一名59岁女性患者，以“气短半月，突发左上肢疼痛、发凉1天”入院。该患者半月前，无诱因出现活动后气短，于当地按“心肌缺血”给予“中药”治疗，症状改善不明显。转至县医院诊断为“缺血性心脏病、心衰”给予抗血小板、纠正心功能等治疗，症状稍改善。1天前，住院期间突发左上肢疼痛、发凉、困乏伴皮温减低，行上肢动脉超声示：左桡动脉血栓栓塞，尺桡动脉血流速度减低，为求进一步诊治，遂急诊入院。

心电图示：Ⅱ、Ⅲ、avF、V1-V3导联T波倒置，S1qⅢTⅢ。

血管超声提示：左桡动脉血栓栓塞，尺桡动脉血流速度减低。

心脏彩超提示：右房右室大44mm，25/32mm；房间隔膨出瘤并卵圆孔未闭：基底宽30mm，膨出幅度13mm。

肺动脉造影提示：肺栓塞；肺动脉高压（61/17/31mmHg）。给予捣栓术，尿激酶25万IU，可见肺动脉压力 (51/22/12mmHg)；SO290%升至99%。

对于本病例，需要一追到底，做好血栓诱因的筛查。随后检查出肿瘤标志物CA-125、CA-199等数值比较高，肝右叶肿块，最大界面4.8×5.6cm，边界模糊，增强扫面边缘见不规则强化；胆管轻度扩张，考虑胆管Ca，不除外肝Ca；肝右叶前下段及肝左叶内侧段病灶。

考虑到该患者病情，不适合再做PFO封堵，在抗凝药物治疗1W后，随访可见PFO，左向右分流，二、三尖瓣少量反流，肺动脉压力正常。在好转后，外科建议手术切除肿块，患者拒绝手术。给予华法林长期抗凝治疗，检测INR，注意出血风险，定期随访。随访2个月，可见轻微腹胀，无其它不适；未再发生肺栓塞、心梗、脑梗、外周动脉栓塞事件；未发生出血事件。

由此可见，临床上若遇到患者有肺栓塞，同时存在脑梗死时，不应只是感叹该患者祸不单行，我们还应深入思考是否有同源性的可能。可以说，多一条想法就会多一条思路，进而就会为患者提供更好的治疗方法。