学术分享 | 常见成人非血管性遗传性脑白质病-首都医科大学附属北京天坛医院曲辉教授
成人脑白质病变可以分为获得性疾病和遗传性疾病。获得性疾病包括非遗传脑血管病、外伤、感染、免疫介导疾病、代谢中毒、神经变性、肿瘤、脑积水。遗传性疾病包括遗传血管病：CADASIL、CARASIL、AD-RVCL、Col4A1、Col4A2、CRMCC（LCC/Coats plus)、Fabry disease、F- CAA、Mitochondrial disease及非遗传血管病：常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁遗传。
MRI:弥散受限的脑白质营养不良
线粒体疾病（Leigh disease， mitochondrial disorder）、枫糖浆尿障碍（Maple syrup urine disorder）、尿素循环障碍（Urea cycle disorders）、Canavan、异染性脑白质营养不良（Metachromatic leukodystrophy）、高同型半胱氨酸血症（HyperhomoCysteinemia）、X链锁肾上腺脑白质营养不良（X-linked adrenoleukodystrophy）、非酮性高血糖症（Nonketotic hyperglycemia）、累及脑干和脊髓伴乳酸升高的白质脑病（Leukoencephalopathy with brainstem and spinal cord evolvement and increased lactate)、白质消融性脑病（Vanishing white matter disease）等疾病均适用于MRI。
MRS-不寻常MRS峰值与特定的障碍有关
苯丙酮尿（phenylanaline 7.37 ppm）、械糖尿病（（branched-chain amino acids/ketoacids，0.9 ppm）、Salla/Canavan disease (increased N-acetylaspartate)、Sjo gren-Larsson(0.9 and 1.3 ppm peaks that do no suppress with long echo time)、Creatinine deficiency syndromes (decreased creatinine)、琥珀酸脱氢酶（Leigh syndrome∶2.4 ppm succinate peak）、岩藻糖苷累积病（1.2 ppm doublet，3.4-3.8 ppm broad peak）、半乳糖血症（galactitol 3.67 and 3.74 ppm）、非酮性高甘氨酸血症（glycine 3.56 ppm）、尿素循环障碍（glutamine/glutamate 2.05-2.55 and 3.68-3.85 ppm）
脑白质病的临床特征
卵巢早衰、促性腺机能减退性性腺机能减退、帕金森综合病、舞蹈症、腭肌阵挛、轴突周围神经病变、脱髓鞘性周围神经病、视神经萎缩、肾上腺功能减退、牙齿异常、肌腱黄瘤、早发尿频、自主神经障碍早发、早发共济失调、先兆偏头痛、白内障、偶尔快速进展（<1year）。
脑白质病的影像特征
额叶明显、基底节异常、髓鞘减少、颞极异常信号、深白质散在点信号、胼胝体累及、"蝌蚪脑干"（颈髓、延髓萎缩，脑桥不累及）、齿状核信号改变、脊髓异常、强化、脑室周围钙化、广泛钙化和囊肿、x线骨囊肿
X-连锁肾上腺脑白质营养不良
ＡＬＤ是ＡＢＣＤＩ基因（ｘq２８）突变引起的Ｘ连锁隐性疾病，ＡＢＣＤＩ基因编码是超长链脂肪酸（VLCFA）分解代谢所需的过氧化物酶体膜转运蛋白。血液中ＶＬＣＦＡ增加、大脑炎性脱髓、肾上腺萎缩。
5—10y男孩，可能出现轻度认知（学习）障碍或活动过度，随后进行性性痴呆和运动功能丧失甚至四肢瘫痪。大多数儿童某些时候伴有肾上腺皮质功能不全，典型古铜皮肤，一部分患者仅表现出肾上腺不足症状。
一半成年ＡＬＤ表现轻度症状：痉挛性下肢轻瘫、感觉性共济失调、肠／膀胱功能障碍、疼痛、性无能和（在大多数情况下）Ａｄｄｉｓｏｎ病症状，只有一半成年患者ＭＲ１表现出明显的长束异常信号。
影像：脑白质受累集中在顶枕叶中，３层模式：T２高信号外围区域（活动性脱髓鞘的Ａ区）．增强和DWI高信号（活动性炎症的Ｂ区）、Ｔ２高强度中央区域（胶质增生的C区）。
异染性脑白质营养不良
MLD是主要由芳基硫酸酯酶A（ARSA）缺乏活性引起的常染色体隐性遗传病。ARSA负责硫酸脑苷脂（髓磷脂的主要糖脂）脱硫，ARSA活性降低导致硫酸脑苷脂在CNS和周围神经（以及肾脏和其他内脏器官）中积累。结果是中枢和周围的脱髓鞘。
三种主要的亚型：婴儿晚期（６个月至２岁）、青少年（3-16岁）和成人（＞１６岁）。各种形式周围神经病变、累及胆囊（增生性息肉）也很常见。
小儿晚期发作与预后不良相关（通常５—６年内死亡），表现为运动能力下降，步态异常、癫痫、共济失调、肌张力低下，扁平足和视神经萎缩。
青少年发病与小儿晚期表现相似，但异质性更高。进展较慢，这些孩子可能生存到成年早期。
成年发作通常预示着痴呆，行为困难和少数患有精神病。神经传导明显减慢。
脑MRI∶对称性脑室周围白质病变和皮质萎缩，类脉状或条纹状（豹纹）。
通过证明白细胞（白细胞酶测试）或培养皮成纤维细胞中ARSA活性不足来建立诊断。
脑腱黄瘤病
常染色体隐性遗传病，细胞色素Ｐ４５０基因CYP27AI突变而导致的胆汁酸合成障碍的，导致固醇２７－羟化酶缺乏。因此，血浆胆固醇增高及其组织中沉淀。表现为慢性腹泻、白内障、肌腱黄瘤或肌腱增厚以及神经功能障。
典型表现：慢性膜泻、白内障、腱黄瘤及腱增厚，神经表现：痉挛性轻截瘫、小脑性共济失调，随后出现认知下降，肌张力障碍，行为和精神异常，多神经病和癫痫。
MRI研究显示大脑和小脑萎缩、脊髓广泛白质损伤、以及齿状核及周围白质Ｔ２/FLAIR高信号。
血浆、脑、黄瘤和胆汁中胆固醇浓度增加；脑脊液胆甾烷醇，胆固醇、载脂蛋白Ｂ和AI和白蛋白增加。
治疗：鹅脱氧胆酸
５，１０—亚甲基四氢叶酸还原酶缺乏症
常染色体隐性遗传，ＭＴＨＦＲ缺乏症是由ＭＴＨＦＲ基因突变引起，ＭＴＨＦＲ基因位于染色体1P36.3，含11个外显子，已报道１７1个家族的109个ＭＴＨＦＲ突变，包括７０个错义突变，１７个剪接突变，１1个无意义突变，７个小缺失，２个不间断突变，１个小重复和1个大重复。从儿童期到成年期都有发作。
生化方面，血浆高半胱氨酸、高半胱氨酸尿症和蛋氨酸水平低。
临床表现：癫痫发作，认知下降，缺血性卒中复发和脑白质病。
治疗后神经系统症状可能会改善，其中主要是叶酸和甜菜碱补充。
线粒体神经胃肠道脑肌病
MNGIE是由胸腺嘧啶核苷磷酸化酶基因（TYMP）突变引起。TYMP编码胸腺嘧啶核苷磷酸化酶（TP），它将胸腺嘧啶核苷（dThd）和脱氧尿苷（dUrd）分解为各自的碱基。TYMP突变显著降低/消除TP活性，导致dThd和dUrd的积累以及线粒体DNA（mtDNA）缺陷，极为罕见。
MNGIE：推荐的检查
吞咽试验、胃排空和胃肠测压（如可能）：胃肠运动和转运改变；脑ＭＲI：无任何其他神经放射异常的白质脑病（几乎普遍存在）；神经传导：周围神经病变，主要是脱髓鞘辅助检查；肌肉活检：不规则的红色和COX缺陷纤维，呼吸链酶活性缺乏，超微结构异常线粒体，线粒体ＤＮＡ缺失，多重缺失和体细胞点突变；小肠粘膜组织学（排除其他情况），和肠道全层活检（如果可能）。
粘多糖累积病
因蛋白聚糖降解酶先天性缺陷所引起的溶酶体内蛋白聚糖分解代谢障碍。其特征是过多的寡聚糖堆积与排泄。根据特定酶（Ⅰ，II，Ⅲ，IV，VI和Ⅶ）分为6个主要亚型，隐形遗传，lI型Hunter病是X连锁。MPSⅠ，II，Ⅲ，和Ⅶ型CNS发病率高，IV型和VI型（分别为Morquio和Maroteaux-Lamy型）主要是肌肉骨骼异常，包括脊柱异常∶先天性脊柱后凸畸形，由硬脑膜增厚引起的椎管狭窄。面部畸形、肢体挛缩、角膜混浊、肝脾肿大、 气道阻塞。MPS患者∶灰/白质分界不清（脑白质T2信号的脱髓鞘）、脑室周围为主T2高信号，脑白质和胼胝体的PVS扩大明显。
Ｃｏｃｋａｙｎｅ综合征
ＣｏｃｋａＶｎｅ综合征（ＣＳ）是一种常染色体隐性遗传病，是由２个核苷酸切除修复基因ＥＲＣＣ８（５q11，ＣＳ遗传互补组Ａ）和ＥＲＣＣ6（10q11，cs互补组B）中的1个突变引起的，分别占ＣＳ病例的３５％和６５％。
４种公认的临床亚型（严重程度从高到低）：脑一眼面部综合征（ＣＯＦＳ），II型ＣＳ，Ⅰ型ＣＳ和Ⅲ型ＣＳ。ＣＯＦＳ：子宫内生长受限和关节炎，早期死亡。对于最轻度的Ⅲ型ＣＳ，症状可能要等到儿童早期和成年后才出现。起病可能轻度认知损害，所有ＣＳ亚型都伴随着相关的感觉运动障碍（躯体肌张力低下，肢体痉挛、神经性听力下降）而恶化。
影像：脑白质异常、钙化（壳核、尾状、齿状和脑白质）
Krabbe病
Krabbe病是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由GALC功能突变，导致半乳糖脑苷脂酶（一种导致半乳糖脑苷脂降解为神经酰胺和半乳糖的溶酶体酶）缺乏。半乳糖脑苷脂在周围和中枢神经系统中积聚，产生脑萎缩，髓磷脂丢失，神经胶质增生和球状细胞。
Krabbe病有三种形式∶婴儿，少年和成人。婴儿形式最严重，通常在3-6个月时出现。快速进展病程，包括烦躁不安、感觉过敏、视力和听力下降，严重的认知和运动能力减退以及癫痫发作。少能存活超过2年。神经传导研究表明周围神经病变脱髓鞘，脑脊液分析可能显示总蛋白浓度升高。