学术分享丨曲辉教授：ESO 颅外和颅内动脉夹层管理指南
导读：临床上颅外动脉夹层（EAD）和 颅内动脉夹层（IAD）是年轻人中风的主要原因，但在普通人群中并不常见，因此难以进行临床试验和大型观察性研究。2021年《欧洲卒中杂志》发表的指南为临床管理提供了有用的循证建议。首都医科大学附属北京天坛医院曲辉教授以“ESO 颅外和颅内动脉夹层管理指南”为题进行精彩学术授课，深入解读了指南的临床应用，获益匪浅。
一、EAD和IAD
1.EAD是指颈颈动脉或椎动脉放射学上证实有壁间血肿，夹层动脉瘤、细长狭窄、内膜瓣、双腔，或颈动脉分叉上方＞2厘米的闭塞而再通治疗后表现为夹层动脉瘤和/或血管再通后细长狭窄。
2.诊断IAD需至少存在下列情况之一：(1)颅内动脉狭窄或闭塞，继发为非分叉部位的梭形或不规则动脉瘤扩张；(2)壁内血肿、内膜瓣或双腔；(3)IAD的病理证实。
二、指南中PICO的六个问题
指南主要探讨了与 EAD 和 IAD 管理相关的六个主要 PICO（人群选择、干预、比较者、结果）问题。
PICO1 EAD/IAD+AIS静脉溶栓是否获益？
根据现有证据分析，静脉溶栓（IVT）治疗急性缺血性脑卒中安全有效。在 IVT 与安慰剂的随机对照研究（RCT）中，EAD/IAD 不是一个特定的排除标准，但由于夹层并不常见，因此夹层的随机患者数量可能非常低，并且尚未发表具体的亚组分析。理论上存在一种担忧，即溶栓可能会增加夹层动脉壁内血肿扩大的风险，从而损害脑血流动力学，或促进夹层动脉瘤形成或血管破裂。
我们的系统评价没有发现关于 IVT 在 EAD/IAD 患者中的疗效和安全性的随机数据。只有 4 项评估 IVT 对 EAD/IAD 患者临床结果影响的观察性研究符合我们的纳入标准。
值得注意的是，除了上述一项研究（基于电子健康记录，没有关于溶栓剂类型的指征）外，所有研究都始终提到阿替普酶，没有其他溶栓剂（例如，替奈普酶）的数据。总的来说，这些研究在 EAD/IAD 相关缺血性卒中的急性期收集了 593 名接受 IVT 的 EAD/IAD 患者和 7573 名没有 IVT 的 EAD/IAD 患者。这些患者中的绝大多数是在一项基于美国全国住院患者样本 (NIS) 的电子健康记录的单一研究中报告的（分别有 488 名和 7374 名患有 IVT 和没有 IVT 的 EAD/IAD 患者），其中夹层的诊断基于国际疾病分类 (ICD)-9 代码，因此不允许区分 EAD 和 IAD。其他三项研究专门针对 EAD 患者。
三项研究在 3 个月时评估了死亡率，两项研究在7 天内评估了死亡率，其中三项研究参与了荟萃分析，因为两项研究中缺乏事件：总体而言，荟萃分析显示使用 IVT 与不使用 IVT 治疗在死亡率方面没有差异（OR，1.95 [95% CI，0.32–11.99]；p = 0.47；I 2 = 83%。在第 7 天时，接受IVT 的 EAD/IAD 患者的死亡率显著高于未接受 IVT 的患者（OR，4.16 [95% CI，3.06–5.65]；p ≤ 0.001；I 2 = 0%。这一结果很大程度上是由基于电子健康记录的 NIS 推动的。在这项研究中，与未接受 IVT 的夹层患者相比，接受 IVT 的动脉夹层患者的内科并发症、辅助手术和内科并发症的发生率更高。
该研究还包括与动脉夹层无关的缺血性卒中患者（N = 47,411）和未进行 IVT（N = 2,964,253），在所有缺血性卒中患者中，夹层和溶栓治疗之间没有显着的相互作用来预测 in-住院死亡率（p = 0.78）。
关于功能结果（105 名和 199 名有和没有 IVT 的 EAD 患者）， IVT 和无 IVT 患者之间没有差异，两者都使用了极好的功能结果（mRS 0-1 vs. 2-6；or 0.95 [95% CI, 0.46–1.96]；p = 0.90；I 2 = 0%；3个月功能预后良好（mRS 0-2 对 3-6；OR，1.19 [95% CI，0.70-2.01]；p = 0.52；I 2 = 0%；故EAD患者IVT治疗没有改善功能预后。EAD 患者入院时的 NIHSS 高于未接受IVT 的患者。
尽管证据水平低且可用数据有限，但考虑到总体上在缺血性卒中急性期获益的压倒性证据，并且符合 ESO 最近关于 IVT 的指南，故认为 EAD 的治疗在发病 4.5 小时内使用静脉阿替普酶诱导的急性缺血性卒中是安全的。专家共识对于在怀疑由IAD引起的急性缺血性卒中（AIS），除一位专家外，其他人认为在最初的脑成像中排除蛛网膜下腔出血（SAH）的征象等禁忌证，可以考虑IVT。
PICO2 EAD&IAD+AIS EVT能否改善预后？
没有RCT研究可以解决这个 PICO 问题。目前确定了五项对照观察性研究， 463 名符合我们纳入标准的 EAD 患者，190 名EVT（血管内血栓切除术）患者和 373 名无 EVT 治疗患者；没有研究关于IAD介入治疗；且大部分病人使用多种技术。
观察性研究中血管内治疗对 3 个月时良好功能结果（mRS 0-2 对 3-6）影响的荟萃分析如下，研究发现血管再通率较高（84.2% for EVT vs.66.7% for IVT; OR,3.2 [95%cI,0.9-11.38]），同时还发现3个月良好预后，两组差异并不大。
对于EAD+AIS EVT安全性方面，研究显示EVT 与非 EVT 患者3个月死亡率无明显差异(OR,2.15[95%CI 0.86-5.37],I2=28%,p=0.10)(a) and 7天(OR,2.44[95%CI 0.25-23.89],I2=66%，p=0.44)(b)。
关于EAD+AIS EVT安全性，研究显示EVT治疗没有增加EAD患者症状性脑出血的风险（OR,2.27[95%CI,0.92-5.61],I2=0%，p=0.08）。
根据南京单中心研究EAD+AIS取栓治疗，取栓和未取栓各80例EAD患者。倾向性评分匹配后，取栓和未取栓患者各48例进行进一步分析。综合上述研究结果分析显示，取栓组的90天的良好功能结果（mRS 0-2）相对好的，相应的症状性脑出血（sICH）和90天死亡并没有增加。总的来说对于颈部血管夹层患者，是可以采取取栓治疗的。
另外，关于EAD+AIS支架治疗，ETIS与TITAN研究荟萃分析如下，血管内治疗获得良好再灌注的比率是偏高的达到89.2%，而mRS 0-2，sICH和90天死亡没有显著性差异。
关于CAD+AISMT治疗，法国的一项研究了纳入1422例患者，其中43例CAD（颈动脉夹层）相关与86例其他病因AIS-LVO患者，研究发现安全性与效果等同非CAD患者。
对于CAD+AIS MT治疗，研究发现安全性与效果等同非CAD患者。
指南推荐EAD且前循环大动脉闭塞导致AIS，建议机械取栓（MT）治疗，证据质量较低；IAD导致AIS，目前没有足够的资料对是否EVT治疗提供证据，证据质量较低。
PICO3 IAD动脉瘤+SAH介入治疗或外科治疗比内科保守治疗能够获得良好预后吗?
指南中提到IAD相关SAH与动脉瘤性SAH病情演变与结局基本一致，SAH死亡主要取决于来诊时临床状况和再出血，没有关于介入或外科与最好内科治疗比较的RCT研究。
在已确定的研究中，IAD-A+SAH 单纯内科治疗死亡率高，估计平均55%；图片
而IAD-A+SAH患者介入或外科治疗死亡率则为10%。
SAH+IAD-A单纯内科治疗再出血发生率46%。单纯内科治疗IAD-A+SAH再出血发生率高(46%,95%Cl[18%-75%])大部分发生在首次SAH后6~24H。
IAD-A+SAH 患者介入或外科治疗再出血发生率32%（含治疗前后）。
进一步荟萃分析显示，IAD-A+SAH 患者介入或外科治疗前再出血发生率31%。
而IAD-A+SAH患者介入或外科治疗后再出血发生率仅有2%，也就是说和手术相关的再出血或手术后的再出血比例较低，外科治疗患者再出血风险高很重要原因是因为术前没有进行治疗。
IAD-A+SAH患者单纯内科治疗良好预后率为35%。
而IAD-A+SAH患者介入或外科治疗良好预后率为70%。
总结上述结果，对于IAD-A+SAH的再出血、死亡和良好功能预后，均提示单纯内科不如介入/外科治疗。
故指南推荐，对于SAH的IAD患者，我们建议早期手术或血管内介入治疗。没有足够的数据来提供关于干预类型的建议，以确定优先顺序和精确的时间窗。推荐的证据质量较低。
专家共识中对于不同类型的外科和血管内治疗方法可用于治疗伴有SAH的IAD。在缺乏RCT研究情况下，根据具有高偏倚风险的观察性研究的有限数据，所有专家都建议，急性IAD相关SAH的干预类型的选择应该是多学科评估的结果。
PICO4 IAD+头痛，内科与介入或外科治疗孰优孰劣?
目前来说无RCT研究，日本或韩国报道了颅内椎动脉夹层动脉瘤和孤立性头痛患者的五项小样本观察研究。
指南推荐症状性IAD动脉瘤和孤立性头痛(无TIA、 AIS、SAH)，血管内或手术治疗获益和风险存在不确定性，因此不可能提出建议。证据质量较低。
专家共识中对于伴有颅内动脉瘤和孤立性头痛的症状性IAD患者，除了一位专家外，所有专家都建议不要进行血管内或外科治疗，除非随访成像时动脉瘤体积明显增大或出现压迫症状。
PICO5 EAD/IAD+ISCVD+no SAH急性期抗凝和抗血小板孰优孰劣?
2个RCT研究比较抗血小板与维生素K拮抗剂（VKA）对EAD患者疗效。没有使用DOACs（口服抗凝剂）治疗EAD/IADRCT研究。
CADISS研究对颈/椎动脉颅外段夹层抗血小板是否可以替代抗凝治疗做研究。它是一项国际(英国39+澳大利亚7)的多中心、随机对照、开放标签平行试验，旨在展示 RCT 在 EAD 患者中的可行性。CADISS 包括 250 名 EAD 患者，并将参与者随机分配至抗血小板或抗凝剂（VKA 联合或不联合普通肝素 [UFH] 或低分子量肝素 [LMWH]）。 任一治疗组中药物的具体选择由治疗医师自行决定。意向治疗人群包括抗血小板组 126 名患者和抗凝组 124 名患者。抗血小板治疗存在异质性，22% 的患者单独接受阿司匹林，33% 的患者单独接受氯吡格雷，28% 的患者同时接受阿司匹林和氯吡格雷，16% 的患者接受阿司匹林和双嘧达莫，1 名患者仅接受双嘧达莫。在抗凝组中，90% 的患者接受了肝素和华法林，而 10% 的患者单独接受了华法林。
关于主要研究终点（同侧卒中或死亡），组间差异无统计学意义。 在 3 个月的研究期间，抗血小板组 3 名（126 名）患者和抗凝组 1 名（124 名）患者发生缺血性卒中（OR，0.335 [95% CI，0.006-4.233]，p = 0.63)。抗凝组发生 1 次大出血 (SAH)。抗血小板组未观察到大出血。在随后的 12 个月随访分析中，出现了另外两次缺血性卒中（每个治疗组中的一次），这在组间的主要终点方面再次没有统计学上的显着差异。
在大约 20% 的参与者中，EAD 的诊断没有得到中央裁决的证实，要么是由于确定了其他原因，要么是因为影像学质量不足以对诊断充满信心。然而，排除这些受试者的符合方案分析显示出类似的结果。虽然这超出了PICO5的范围，但可以注意到二次分析显示治疗分配（抗血小板与抗凝剂）与基线时夹层动脉瘤是否在随访中持续存在或是否出现新的夹层动脉瘤之间没有关联，或基线时存在的狭窄是否显示再通。
基于 CADISS 的符合方案结果和中风、死亡和大出血的复合终点的功效计算表明，确定的 3 期 RCT 需要大约 10000 个样本量（每组 4876 个）。
CADISS研究提出对于3个月和12个月的临床结局，抗凝剂（AC）与抗血小板（AP）没有差别。
TREAT-CAD是瑞士、德国和丹麦的10个卒中中心进行的一项多中心、随机、开放、非劣效性试验，比较了阿司匹林和 VKA 治疗 EAD 的效果。参与者被随机分配接受阿司匹林（300mg/d）或 VKA（有或没有与 UFH 或 LMWH 桥接），为期 3 个月。TREAT-CAD 的主要分析是在符合方案的人群中进行的，该人群包括 173 名患者（意向治疗人群中的 194 名），其中 91 名分配给阿司匹林，82 名分配给 VKA。主要复合终点发生在阿司匹林组的 21 名 (23%) 患者和 VKA 组的 12 名 (15%) 患者中（绝对差异 8% [95% CI,–4 至 21]，非劣效性p= 0.55）。因此，未显示阿司匹林的非劣效性。所有缺血性卒中（n = 7）均发生在 ASA 组，而唯一的大出血（尽管是颅外（胃肠道出血））发生在 VKA 组。两组均无死亡病例。阿司匹林组 7 例缺血性卒中中有 5 例在治疗开始后的第 1 天发生（或复发），这表明早期开始抗血栓治疗的重要性——无论临床医生可能选择哪种方式。
TREAT-CAD研究发现阿司匹林不劣于抗凝治疗。
由于两项试验均在 3 个月时停止积极治疗，因此荟萃分析结合了 CADISS 和 TREAT-CAD 在 3 个月随访时的符合方案结果缺血性卒中, 大出血，以及缺血性卒中、大出血或死亡的复合结局。两个治疗组在复合终点、缺血性卒中或大出血方面没有显著差异。在抗凝组中，发生复合终点的几率为 OR，0.35（95% CI，0.08–1.63），而发生缺血性卒中的几率为 OR，0.18（95% CI，0.03–1.10），发生严重脑卒中的几率为出血 OR，3.28（95% CI，0.34–31.80）。在任何一项研究中，在 3 个月时都没有死亡。有关功能结果的信息仅在 TREAT-CAD 中可用，在这两个组之间没有观察到优秀或良好的功能结果的差异。应该指出的是，这两项都是 2 期 RCT，并且不足以显示两种治疗方案之间的微小但仍然重要的差异。
另一项研究显示NOAC（新型口服抗凝剂）治疗CAD效果，等同AP/AC治疗。
在纳入的 149 名患者中（平均年龄 43.4 岁；63.1% 女性；70.5% 椎动脉 CAD），39 名（26.2%）、70 名（47.0%）和 40 名（26.8%）分别接受了 NOAC、AC 和 AP 治疗， 与 AC 或 AP 相比，更多的严重狭窄或闭塞患者接受 NOAC 治疗（61.8% vs. 60.0% vs. 22.5%，p = 0.002）。其他基线临床和影像学检查结果，包括急性梗塞和血肿的存在，在 3 个治疗组之间没有差异。135 名 (90.6%) 患者进行了临床随访（中位时间 7.5 个月），125 名 (83.9%) 患者进行了影像学随访（中位时间 5 个月）信息。NOAC 组有 2 例复发性卒中，AC 和 AP 组各有 1 例（p = 0.822）。与 NOAC (0.0%) 和 AP (2. 5%) 组 (p = 0.034)。3 名接受 NOAC 治疗且未接受 AC 或 AP 治疗的患者在随访成像中狭窄程度恶化（8.6 对 0.0 对 0.0%，p = 0.019）。
对于出血的风险，华法林组比抗血小板或NOACs 偏高；而卒中后复发，三组无显著性差异。
上述这些数据表明，NOACs 可能是 CAD 管理的合理替代方案，但还需要对这些发现进行前瞻性验证。
对于EAD+ISCVD+noSAH急性期抗凝和抗血小板孰优孰劣。荟萃分析提示EAD急性期抗凝与抗血小板治疗对死亡率影响未达到显著性差异。
荟萃分析EAD急性期抗凝与抗血小板治疗对良好功能结果(mRS0-2)影响可以看出抗凝更占有优势。
对于IAD+ISCVD，目前无RCT研究比较IAD患者急性期抗血小板药物与抗凝药物疗效。IAD理论上SAH风险比EAD高，如果尽管使用阿司匹林仍有血栓栓塞事件复发，可考虑双重抗血小板治疗或抗凝治疗。在IAD+ISCVD患者开始抗血栓治疗之前，如果神经影像学不能正式排除轻微蛛网膜下腔出血，可以进行腰椎穿刺。
故指南推荐在症状性EAD的急性期，建议临床医生可以使用抗凝剂或抗血小板治疗，推荐质量中等。
专家共识对于症状性EAD患者，在急性期接受抗凝剂治疗，除三位专家外，所有专家都认为DOACs可以代替维生素k拮抗剂。对于症状性EAD患者，除了一位专家外，所有专家都认为在TIA或轻度卒中患者急性期使用阿司匹林和氯吡格雷双重抗血小板治疗是合理的，且仅限于几个星期。对于有急性症状的ISCVD或TIA且无SAH的IAD患者，除一位专家外，所有专家都认为抗血小板药物比抗凝剂有更好的风险/收益比。
PICO6 EAD/IAD+NOSAH非急性期介入或外科治疗狭窄或动脉瘤比内科治疗获益?
对这个问题，目前无RCT和对比观察研究。此外，尽管有适当内科治疗，持续性症状(缺血性或血栓栓塞事件)、严重狭窄或发展/扩大的夹层动脉瘤是最重要的血管内或外科干预的常见适应证。
指南推荐EAD患者急性期后残余狭窄或夹层动脉瘤，不确定的是血管内或外科治疗的益处和风险，故不能做出建议。证据质量较低。
专家共识对于急性EAD后，在内科治疗的情况下，再缺血事件的发生率低，缺乏残余狭窄或夹层动脉瘤对缺血事件发生率影响的证据，除一位专家其他所有专家家建议:反对常规血管内/外科治疗:基于目前有限证据。介入/外科治疗急性EAD后残余狭窄或夹层动脉瘤，经多学科团队评估后(神经学家，神经放射学家，神经外科医生和神经介入学家)，在以下情况下谨慎考虑，如最佳的抗血栓治疗下复发性缺血事件或夹层动脉瘤扩大引起压迫症状。
三、总结
EAD和IAD的特点是颈部或大脑中的动脉壁出血。它们是青年和中年成年人中风的主要原因，究其机制或是由于动脉壁附近血肿的凝血（EAD和IAD）导致血管闭塞，进而引起中风；或是由于动脉破裂（IAD）导致周围脑组织蛛网膜下腔出血。
当EAD患者出现急性缺血性脑卒中时，建议接受与其他缺血性脑卒中患者相同的急性期治疗，主要目的是清除血管中的血凝块，恢复正常血流。这可以通过使用IVT和EVT来完成。在这些紧急治疗之后，需要使用其他药物数月，以避免解剖动脉内出现新的凝血。为此，建议临床医生可以选择两种类型的血液稀释药物，抗血小板（中度血液稀释）或抗凝剂（强化血液稀释）。的确，最近的两项临床试验发现，EAD 患者被随机分配接受抗血小板或抗凝剂治疗，发现这两种选择同样有效。
对于患有蛛网膜下腔出血的 IAD 患者，建议进行紧急干预（血管内或手术），因为众所周知，这可以显着降低再出血风险并提高生存率。最后，对于仅表现为头痛的 IAD 患者（无任何缺血性卒中或蛛网膜下腔出血）和急性期后残余血管变窄或变宽（所谓的夹层动脉瘤）的 EAD 患者，没有足够的证据表明建议使用血管内治疗或手术来改善患者的预后。
