周玉杰教授：无症状重度AS和中度AS，TAVR治疗战线前移

经导管主动脉瓣置换术(TAVR)是过去二十余年介入心脏病学发展最为显著的一项技术，早期积极干预无症状重度主动脉瓣狭窄(AS)、中度AS患者能否使其获益，是TAVR领域目前研究的热点之一。在CHINA VALVE（HANGZHOU）2024上，首都医科大学附属北京安贞医院周玉杰教授作“无症状重度AS和中度AS，TAVR治疗战线前移”学术分享，对无症状重度AS和中度AS的临床处理策略作出精彩讲解，医谱学术特将精华内容整理成文，供临床医生参考。

数据显示，AS的患病率在>75岁的人群中可达到2.5%，在>85岁的人群中可达8%，仅次于高血压和冠心病。

临床上，约1/3的重度AS患者在2年内出现症状，2/3重度AS患者5年内接受AVR或发生心脏猝死。

重度AS拟评估手术适应证的患者中，约25%无典型症状，这一比例在普通人群中可能更高。无症状重度AS患者每年猝死率为0.3%~4.9%。CURRENT AS注册研究显示，初始接受保守治疗的无症状SAS患者，5年死亡率高达26.4%，心力衰竭住院率达19.9%。

退行性老年钙化是AS最常见的病因，也是65岁以上老年人单纯性AS的常见原因，常伴有二尖瓣环钙化(无交界处融合)。以二叶瓣畸形为代表的先天性瓣膜畸形是成人孤立性AS的常见原因，且易并发感染性心内膜炎。风湿性心脏病作为病因较罕见，临床上几乎无单纯的风湿性AS发生。

AS造成的心脏损伤分级

从发病机制看，主动脉瓣面积<1cm²时，左心室排血受阻，跨瓣压差增加，左心室压力升高，心肌纤维肥大增粗，向心性肥厚，心室顺应性减低，同时心脏做功增加，致心肌耗氧增加。

当出现心功能不全后，心排出量减少，左心室舒张末压增高、肺淤血。由于心排血量减低及左心室肥厚，心肌氧供需失衡，患者在活动后可有心肌缺血、心绞痛及各种心律失常。

临床上，单纯继发于AS的心绞痛几乎均为劳力性心绞痛；15%~30%的患者以晕厥为首发症状，系心排量减少至脑供血不足的表现。

基于超声的重度AS定义为：

▪ 主动脉瓣平均跨瓣压差>40mmHg

▪ 主动脉瓣峰值流速>4.0m/s

▪ 主动脉瓣口面积≤1cm²(或主动脉瓣口面积指数≤0.6cm²/m²)

无症状重度AS定义为患者平素没有任何症状，即使在运动试验(ET)期间也没有明确的症状。

ESC和ACC/AHA指南推荐使用ET评估无症状AS患者的症状状态。ET可识别约1/3“假”无症状AS患者。然而，由于身体限制等原因，临床上仅有6%的重度AS患者可得到评估，相当大比例需干预的患者因各种原因未行ET，而被归为“无症状”。

在2020 ACC/AHA指南中，针对无症状重度AS行AVR治疗推荐，有2个I类推荐，4个Ⅱa类推荐；2021 ESC/EACTS指南对无症状重度AS患者进行干预的适应证相对积极。

无症状AS欧美指南推荐对比

结合2020年ACC/AHA瓣膜病管理指南及2021年ESC/EACTS瓣膜疾病指南及中国TAVR临床证据，我国《经导管主动脉瓣置换术临床实践指南》于2023年正式发表。《指南》指出对于无症状重度AS且LVEF<50%的患者，如年龄＜65岁或预期寿命>20年，首选SAVR；如年龄在65-80岁，考虑预期寿命及耐久性的情况，可选择SAVR或TAVR；如年龄＞80岁，或预期寿命<10年，首选TAVR。

无症状重度AS：观察等待 vs 早期手术?

目前多数无症状重度AS患者采取“观察等待”策略，推迟AVR，通过每6月临床和超声心动图随访，以重新评估是否存在症状、左心室功能、AS的严重程度和进展，还可通过负荷试验以确认是否确实不存在症状。

然而，“观察等待”策略也存在一定风险，比如：

▪ 干预难以避免：3年内，有80%的无症状严重AS患者出现症状需要干预；

▪ 随访难以落实：真实世界中，大多数患者达不到至少一年两次的随访；

▪ 症状评估具有挑战性：比如，主观因素、症状隐匿、老年患者；ET的使用相当不足，常常延迟识别症状发作；

▪ 猝死风险：一旦出现症状不能及时识别和报告，会大幅增加猝死风险；

▪ 延迟干预：使患者暴露于延迟转诊相关的死亡和发病升高的风险中；

▪ 不可逆结构改变：可产生心肌纤维化，左房、二尖瓣损伤，肺动脉高压等损伤；

▪ 等待时间和死亡率的增加：随着时间的延长，患者住院风险、心衰风险增加。

指南推荐以下患者可考虑AVR：

▪ 运动诱发的症状或运动时收缩压下降；

▪ 左心室收缩功能受损的证据，伴射血分数≤50%-55%(或≤60%，无其余原因的持续下降)；

▪ 非常严重或迅速进展的AS(V_max>5m/s或V_max进展≥0.3m/s/年)；

▪ 左心室功能障碍的生物标志物证据(BNP水平>3倍正常上限)；

▪ 拟行进行其他心脏手术。

对AVR手术进行风险评估，对围术期的管理进行改进，可减少AVR手术并发症风险。

无症状重度AS风险评估

无症状重度AS患者AVR时机与方式

在具体术式选择方面，当前仍缺乏关于TAVR的长期耐久性及其在年轻和(或)无症状患者中应用的数据。

SAVR的围手术期死亡率在0%-3%；术后并发症风险为1%-2%/年；胸骨伤口感染比例为0.6%-5%，永久房颤的比例为20%-25%。鉴于患者本身无症状，SAVR与生活质量改善无关，患者常难以接受。此外，当V_max<5m/s且LVEF>60%时，无症状AS患者预后良好，SAVR风险高于观察等待，且SAVR的最佳干预类型和最佳瓣膜类型仍存疑。总之，根据指南及现有证据，无症状SAS的AVR时机仍不够明确，需要进一步临床研究证实。

在此方面，有2项随机对照试验(RECOVERY trial、AVATAR trial)支持了无症状重度AS的早期AVR治疗。

▪ RECOVERY trial

RECOVERY trial是一项随机、开放标签、多中心试验，比较了早期手术vs保守治疗在术后30天内死亡或随访期间心血管死亡的复合终点情况。研究结果显示，早期手术组的主要终点率为1%，而保守组为15%；早期手术组的全因死亡率为7%，而保守组为21%，提示在无症状的非常严重AS患者中，早期手术与保守治疗相比，死亡率显著降低。

▪ AVATAR trial

AVATAR trial是一项前瞻性多中心随机对照研究，在重度AS合并左心功能正常的患者中比较了早期手术vs保守治疗的一级复合终点(全因死亡、急性心肌梗死、卒中或非计划性心脏病住院)，研究平均随访时间为32个月，证实与仅在症状出现后接受保守治疗的患者相比，早期SAVR改善了主要复合结局。

此外，RECOVERY和AVATAR的荟萃研究纳入302名患者，证实与观察等待策略相比，早期手术干预可使全因死亡率降低55%，因心力衰竭住院的风险降低79%，然而，两组心血管死亡风险无差异。

总之，这两项试验都有力地支持了无症状重度AS的早期SAVR，但目前仍然缺乏随机化的长期随访数据。而且，人工瓣膜可能与并发症有关，如血栓形成、心内膜炎和瓣膜衰竭，这些并发症会随着时间的推移而变得更加明显。AVATAR trial的预期5年结果将提供更多中长期结果的数据。对于无症状重度AS和LVEF正常患者，前瞻性随机对照试验正在进行中。

目前使用TAVR治疗无症状重度AS，也存在一定问题，比如，当前指南并未明确TAVR治疗无症状重度AS的适应证。对于无症状LVEF正常的重度AS，目前研究只证明了SAVR的有效性，正在进行的EARLY TAVR试验专门验证TAVR治疗无症状重度AS的疗效，其结果值得期待。在TAVR成为首选干预措施之前，仍需要证明其与外科手术植入人工瓣膜具有相似的长期耐久性。

EARLY TAVR试验

中度AS的经典定义为：V_max 3.0-3.9m/s、平均压力梯度(MG)20-39mmHg、主动脉瓣面积(AVA)1-1.5cm²。不过在临床实践中，由于合并低流量状态，超声测量误差等多种原因，中度AS患者的AVA和MG不匹配现象十分常见。

周玉杰教授指出，超声诊断重度or中度AS时，需警惕分级不一致的情况。AVA<1.0cm²，但跨瓣压差<40mmHg时，低剂量(≤20mcg/kg/min)多巴酚丁胺负荷心超可用于区分真、假中度AS。在AVA 1.0-1.5cm²和MP<20mmHg的情况下，多巴酚丁胺负荷心超也可能有助于区分伪中度和轻度AS。此外，CT平扫下钙化积分男性800-2000 AU或女性400-1200 AU可用于帮助确认中度AS。当非侵入性检测的数据仍不确定时，侵入性评估(比如使用硝普钠或多巴酚丁胺)有助于确定AS的严重程度。

中度AS预后

有研究纳入1375例患者，其中514(37.4%)名中度AS患者，研究中中度AS患者8年死亡率为22%；对于SAS患者：主动脉喷速峰值越高，预后越差；LVEF越低，预后越差。

中度AS合并心衰预后

中度AS合并心衰的患者结局更差。有研究纳入305例中度AS合并心衰患者，大多数人都在NYHA II，72%的患者存在缺血性心脏病。研究中4年主要复合终点发生率为61%，全因死亡率为36%，心衰住院率为27%，24%的患者进行AVR。

主要复合终点发生率

另有研究平均随访2.9年，中度AS组平均AVA为1.2cm²，平均AV压差为14.5mmHg。研究证实中度AS与死亡风险增加有关(p<0.0001)，其心衰住院率和死亡率增加(p<0.0001)。在该研究中，中度AS组44例患者行主动脉瓣置换术，中位随访时间10.9个月，手术AVR与提高生存率无显著相关性(p=0.92)，经导管AVR可改善生存率(p=0.05)。

中度AS且LVEF≤60%患者预后

中国瓣膜性心脏病注册研究纳入513例中度AS患者，二叶瓣占25.3%，平均年龄62岁，研究随访2年，中度AS患者的生存率为91.0%，中度AS的LVEF≤60%时，死亡风险较高，且LVEF越低，死亡风险越高。研究者认为，LVEF的临界值60%应被视为干预的最佳时机。

中度AS预后较差的预测因素

根据2021 ESC/EACTS，2020 ACC/AHA指南，中度AS预后较差的预测因素包括：心房颤动、较低的LVEF(<60%)、严重心脏舒张功能障碍、AS进展迅速(V_max进展>0.3 m/s/年、较低的SVI(<35 cc/m²)、上升的BNP、上升的CT钙化积分。

2024ACC会议上发表的一项研究，通过“HEART BEAT Score”预测模型来预测中重度AS患者1年、2年及3年死亡风险概率。该研究的数据来源于ARISTOTLE研究，纳入2013-2023年的1024例中重度AS患者，以全因死亡作为研究终点，确定了预测因子及其取值水平：年龄：80岁；LVEF：60%；eGFR：30mL/min/1.73m²；血清白蛋白：35 g/L；血红蛋白：100g/L；既往有心房颤动病史；未行主动脉瓣换瓣治疗。

中度AS的干预手段

对于中度AS患者而言，目前无专用药物，部分治疗如降低脂蛋白(a)或可延缓病变。针对中度AS且需其他心脏手术的患者，可考虑AVR，指南推荐为Ⅱa或Ⅱb类。对于高风险患者，比如伴左室收缩功能障碍的中度AS患者，死亡率较高，可能需要早期干预。

近期，非侵入性超声治疗(NIUT)钙化性AS取得一定进展。其原理为高压短超声脉冲产生致密高能空腔气泡云，从而软化钙化的瓣膜组织，帮助恢复瓣叶的活动度。这一技术适用于严重并发症、预期寿命短，无法耐受AVR的AS患者。已有研究证实，使用NIUT是可行且安全的，并且可以为钙化性AS的高危患者提供一定的血流动力学和临床改善。

是否对预后差的中度AS进行早期干预？

支持对预后差的中度AS进行早期干预，主要出于以下考虑：

1）不进行瓣膜置换的中度AS患者死亡率很高：有研究对508例LVEF保留的中度AS患者平均随访47个月，结果113例患者(22%)发生了严重的AS并接受AVR，255例患者(50.2%)死亡。中度AS患者的6年生存率为53.2%，低于匹配普通人群的预期生存率(65%)。

2）中度AS患者可能出现左心室功能障碍，从而增加死亡率：有研究纳入1961例中度AS患者，平均随访47个月。研究中NYHA I、Ⅱ或III-IV级患者，5年生存率分别为69%、51%、40%，而5年无事件生存率分别为46%、28%和16%。LVEF正常低值(<60%)和轻度症状(NYHA II级)的患者，不良事件风险增加。

3）狭窄程度高的中度AS患者更快进展至严重AS：有分析纳入24 项研究5450名患者，平均随访47个月，发现基线AS严重程度越重，MG(P<0.001)、PV(P=0.001)和AVC(P<0.001)进展率越高。

也有学者对上述患者早期干预持反对态度，主要出于以下考虑：

1）过早干预会使患者面临围手术期风险,例如院内死亡、出血、卒中和心房颤动；

2）随着植入年龄越小以及假体与患者的不匹配，瓣膜恶化的速度越快；

3）需使用超声心动图对AS的严重程度进行定量评估，以及确定症状、病因，决定下一步治疗，但需要进一步随机对照试验。

AS动态进展，伴随对心脏结构和功能的长期损伤。

中度AS诊断需要依靠以超声心动图为核心的多模态影像；中度AS预后似乎比预期更差，部分可能来源于合并症(如心衰)。

AVR是否能在重度AS前干预以减轻左室后负荷有待进一步明确，这有赖于AVR围术期管理提高(包括TAVR长期耐久性和安全性)。

总之，对于AS的管理，应遵照其个体化差异，进行个性化治疗。

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