周玉杰教授:无症状重度AS和中度AS,TAVR治疗战线前移

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经导管主动脉瓣置换术(TAVR)是过去二十余年介入心脏病学发展最为显著的一项技术,早期积极干预无症状重度主动脉瓣狭窄(AS)、中度AS患者能否使其获益,是TAVR领域目前研究的热点之一。在CHINA VALVE(HANGZHOU)2024上,首都医科大学附属北京安贞医院周玉杰教授作“无症状重度AS和中度AS,TAVR治疗战线前移”学术分享,对无症状重度AS和中度AS的临床处理策略作出精彩讲解,医谱学术特将精华内容整理成文,供临床医生参考。

 

AS流行病学

 

数据显示,AS的患病率在>75岁的人群中可达到2.5%,在>85岁的人群中可达8%,仅次于高血压和冠心病。

 

临床上,约1/3的重度AS患者在2年内出现症状,2/3重度AS患者5年内接受AVR或发生心脏猝死。

 

重度AS拟评估手术适应证的患者中,约25%无典型症状,这一比例在普通人群中可能更高。无症状重度AS患者每年猝死率为0.3%~4.9%。CURRENT AS注册研究显示,初始接受保守治疗的无症状SAS患者,5年死亡率高达26.4%,心力衰竭住院率达19.9%。

 

AS的病因学与病理生理

 

退行性老年钙化是AS最常见的病因,也是65岁以上老年人单纯性AS的常见原因,常伴有二尖瓣环钙化(无交界处融合)。以二叶瓣畸形为代表的先天性瓣膜畸形是成人孤立性AS的常见原因,且易并发感染性心内膜炎。风湿性心脏病作为病因较罕见,临床上几乎无单纯的风湿性AS发生。

 

AS造成的心脏损伤分级

 

从发病机制看,主动脉瓣面积<1cm2时,左心室排血受阻,跨瓣压差增加,左心室压力升高,心肌纤维肥大增粗,向心性肥厚,心室顺应性减低,同时心脏做功增加,致心肌耗氧增加。

 

当出现心功能不全后,心排出量减少,左心室舒张末压增高、肺淤血。由于心排血量减低及左心室肥厚,心肌氧供需失衡,患者在活动后可有心肌缺血、心绞痛及各种心律失常。

 

临床上,单纯继发于AS的心绞痛几乎均为劳力性心绞痛;15%~30%的患者以晕厥为首发症状,系心排量减少至脑供血不足的表现。

 

AS的诊断

 

基于超声的重度AS定义为:

▪ 主动脉瓣平均跨瓣压差>40mmHg

▪ 主动脉瓣峰值流速>4.0m/s

▪ 主动脉瓣口面积≤1cm2(或主动脉瓣口面积指数≤0.6cm2/m2)

 

无症状重度AS定义为患者平素没有任何症状,即使在运动试验(ET)期间也没有明确的症状。

 

ESC和ACC/AHA指南推荐使用ET评估无症状AS患者的症状状态。ET可识别约1/3“假”无症状AS患者。然而,由于身体限制等原因,临床上仅有6%的重度AS患者可得到评估,相当大比例需干预的患者因各种原因未行ET,而被归为“无症状”。

 

无症状重度AS的干预

 

在2020 ACC/AHA指南中,针对无症状重度AS行AVR治疗推荐,有2个I类推荐,4个Ⅱa类推荐;2021 ESC/EACTS指南对无症状重度AS患者进行干预的适应证相对积极。

 

无症状AS欧美指南推荐对比

 

结合2020年ACC/AHA瓣膜病管理指南及2021年ESC/EACTS瓣膜疾病指南及中国TAVR临床证据,我国《经导管主动脉瓣置换术临床实践指南》于2023年正式发表。《指南》指出对于无症状重度AS且LVEF<50%的患者,如年龄<65岁或预期寿命>20年,首选SAVR;如年龄在65-80岁,考虑预期寿命及耐久性的情况,可选择SAVR或TAVR;如年龄>80岁,或预期寿命<10年,首选TAVR。

 

 

无症状重度AS:观察等待 vs 早期手术?

 

目前多数无症状重度AS患者采取“观察等待”策略,推迟AVR,通过每6月临床和超声心动图随访,以重新评估是否存在症状、左心室功能、AS的严重程度和进展,还可通过负荷试验以确认是否确实不存在症状。

 

然而,“观察等待”策略也存在一定风险,比如:

 

▪ 干预难以避免:3年内,有80%的无症状严重AS患者出现症状需要干预;

 

▪ 随访难以落实:真实世界中,大多数患者达不到至少一年两次的随访;

 

▪ 症状评估具有挑战性:比如,主观因素、症状隐匿、老年患者;ET的使用相当不足,常常延迟识别症状发作;

 

▪ 猝死风险:一旦出现症状不能及时识别和报告,会大幅增加猝死风险;

 

▪ 延迟干预:使患者暴露于延迟转诊相关的死亡和发病升高的风险中;

 

▪ 不可逆结构改变:可产生心肌纤维化,左房、二尖瓣损伤,肺动脉高压等损伤;

 

▪ 等待时间和死亡率的增加:随着时间的延长,患者住院风险、心衰风险增加。

 

指南推荐以下患者可考虑AVR:

 

▪ 运动诱发的症状或运动时收缩压下降;

 

▪ 左心室收缩功能受损的证据,伴射血分数≤50%-55%(或≤60%,无其余原因的持续下降);

 

▪ 非常严重或迅速进展的AS(Vmax>5m/s或Vmax进展≥0.3m/s/年);

 

▪ 左心室功能障碍的生物标志物证据(BNP水平>3倍正常上限);

 

▪ 拟行进行其他心脏手术。

 

对AVR手术进行风险评估,对围术期的管理进行改进,可减少AVR手术并发症风险。

 

无症状重度AS风险评估

 

无症状重度AS患者AVR时机与方式

 

在具体术式选择方面,当前仍缺乏关于TAVR的长期耐久性及其在年轻和(或)无症状患者中应用的数据。

 

SAVR的围手术期死亡率在0%-3%;术后并发症风险为1%-2%/年;胸骨伤口感染比例为0.6%-5%,永久房颤的比例为20%-25%。鉴于患者本身无症状,SAVR与生活质量改善无关,患者常难以接受。此外,当Vmax<5m/s且LVEF>60%时,无症状AS患者预后良好,SAVR风险高于观察等待,且SAVR的最佳干预类型和最佳瓣膜类型仍存疑。总之,根据指南及现有证据,无症状SAS的AVR时机仍不够明确,需要进一步临床研究证实。

 

在此方面,有2项随机对照试验(RECOVERY trial、AVATAR trial)支持了无症状重度AS的早期AVR治疗。

 

▪ RECOVERY trial

 

RECOVERY trial是一项随机、开放标签、多中心试验,比较了早期手术vs保守治疗在术后30天内死亡或随访期间心血管死亡的复合终点情况。研究结果显示,早期手术组的主要终点率为1%,而保守组为15%;早期手术组的全因死亡率为7%,而保守组为21%,提示在无症状的非常严重AS患者中,早期手术与保守治疗相比,死亡率显著降低。

 

▪ AVATAR trial

 

AVATAR trial是一项前瞻性多中心随机对照研究,在重度AS合并左心功能正常的患者中比较了早期手术vs保守治疗的一级复合终点(全因死亡、急性心肌梗死、卒中或非计划性心脏病住院),研究平均随访时间为32个月,证实与仅在症状出现后接受保守治疗的患者相比,早期SAVR改善了主要复合结局。

 

此外,RECOVERY和AVATAR的荟萃研究纳入302名患者,证实与观察等待策略相比,早期手术干预可使全因死亡率降低55%,因心力衰竭住院的风险降低79%,然而,两组心血管死亡风险无差异。

 

总之,这两项试验都有力地支持了无症状重度AS的早期SAVR,但目前仍然缺乏随机化的长期随访数据。而且,人工瓣膜可能与并发症有关,如血栓形成、心内膜炎和瓣膜衰竭,这些并发症会随着时间的推移而变得更加明显。AVATAR trial的预期5年结果将提供更多中长期结果的数据。对于无症状重度AS和LVEF正常患者,前瞻性随机对照试验正在进行中。

 

目前使用TAVR治疗无症状重度AS,也存在一定问题,比如,当前指南并未明确TAVR治疗无症状重度AS的适应证。对于无症状LVEF正常的重度AS,目前研究只证明了SAVR的有效性,正在进行的EARLY TAVR试验专门验证TAVR治疗无症状重度AS的疗效,其结果值得期待。在TAVR成为首选干预措施之前,仍需要证明其与外科手术植入人工瓣膜具有相似的长期耐久性。

 

EARLY TAVR试验

 

小结

 

重度AS患者可无典型症状,其主要治疗策略为watchful waiting,但AS引起的心脏重构和损伤可持续进展。

 

重度无症状AS患者通常年轻、手术风险较低,AVR最佳干预时机依赖于对患者风险的全面评估,包括多模态影像学、生物标志物等。

 

AVR围术期管理水平提高,重度无症状AS早期干预或可改善预后,证据主要来自SAVR研究。

 

未来有望开展TAVR vs. SAVR对比研究,明确TAVR能否进一步减少重度无症状AS患者围术期并发症和改善远期预后。

 

中度AS

 

中度AS的经典定义为:Vmax 3.0-3.9m/s、平均压力梯度(MG)20-39mmHg、主动脉瓣面积(AVA)1-1.5cm2。不过在临床实践中,由于合并低流量状态,超声测量误差等多种原因,中度AS患者的AVA和MG不匹配现象十分常见。

 

周玉杰教授指出,超声诊断重度or中度AS时,需警惕分级不一致的情况。AVA<1.0cm2,但跨瓣压差<40mmHg时,低剂量(≤20mcg/kg/min)多巴酚丁胺负荷心超可用于区分真、假中度AS。在AVA 1.0-1.5cm2和MP<20mmHg的情况下,多巴酚丁胺负荷心超也可能有助于区分伪中度和轻度AS。此外,CT平扫下钙化积分男性800-2000 AU或女性400-1200 AU可用于帮助确认中度AS。当非侵入性检测的数据仍不确定时,侵入性评估(比如使用硝普钠或多巴酚丁胺)有助于确定AS的严重程度。

 

中度AS预后

 

有研究纳入1375例患者,其中514(37.4%)名中度AS患者,研究中中度AS患者8年死亡率为22%;对于SAS患者:主动脉喷速峰值越高,预后越差;LVEF越低,预后越差。

 

中度AS合并心衰预后

 

中度AS合并心衰的患者结局更差。有研究纳入305例中度AS合并心衰患者,大多数人都在NYHA II,72%的患者存在缺血性心脏病。研究中4年主要复合终点发生率为61%,全因死亡率为36%,心衰住院率为27%,24%的患者进行AVR。

 

主要复合终点发生率

 

另有研究平均随访2.9年,中度AS组平均AVA为1.2cm2,平均AV压差为14.5mmHg。研究证实中度AS与死亡风险增加有关(p<0.0001),其心衰住院率和死亡率增加(p<0.0001)。在该研究中,中度AS组44例患者行主动脉瓣置换术,中位随访时间10.9个月,手术AVR与提高生存率无显著相关性(p=0.92),经导管AVR可改善生存率(p=0.05)。

 

中度AS且LVEF≤60%患者预后

 

中国瓣膜性心脏病注册研究纳入513例中度AS患者,二叶瓣占25.3%,平均年龄62岁,研究随访2年,中度AS患者的生存率为91.0%,中度AS的LVEF≤60%时,死亡风险较高,且LVEF越低,死亡风险越高。研究者认为,LVEF的临界值60%应被视为干预的最佳时机。

 

中度AS预后较差的预测因素

 

根据2021 ESC/EACTS,2020 ACC/AHA指南,中度AS预后较差的预测因素包括:心房颤动、较低的LVEF(<60%)、严重心脏舒张功能障碍、AS进展迅速(Vmax进展>0.3 m/s/年、较低的SVI(<35 cc/m2)、上升的BNP、上升的CT钙化积分。

 

2024ACC会议上发表的一项研究,通过“HEART BEAT Score”预测模型来预测中重度AS患者1年、2年及3年死亡风险概率。该研究的数据来源于ARISTOTLE研究,纳入2013-2023年的1024例中重度AS患者,以全因死亡作为研究终点,确定了预测因子及其取值水平:年龄:80岁;LVEF:60%;eGFR:30mL/min/1.73m2;血清白蛋白:35 g/L;血红蛋白:100g/L;既往有心房颤动病史;未行主动脉瓣换瓣治疗。

 

中度AS的干预手段

 

对于中度AS患者而言,目前无专用药物,部分治疗如降低脂蛋白(a)或可延缓病变。针对中度AS且需其他心脏手术的患者,可考虑AVR,指南推荐为Ⅱa或Ⅱb类。对于高风险患者,比如伴左室收缩功能障碍的中度AS患者,死亡率较高,可能需要早期干预。

 

近期,非侵入性超声治疗(NIUT)钙化性AS取得一定进展。其原理为高压短超声脉冲产生致密高能空腔气泡云,从而软化钙化的瓣膜组织,帮助恢复瓣叶的活动度。这一技术适用于严重并发症、预期寿命短,无法耐受AVR的AS患者。已有研究证实,使用NIUT是可行且安全的,并且可以为钙化性AS的高危患者提供一定的血流动力学和临床改善。

 

是否对预后差的中度AS进行早期干预?

 

支持对预后差的中度AS进行早期干预,主要出于以下考虑:

 

1)不进行瓣膜置换的中度AS患者死亡率很高:有研究对508例LVEF保留的中度AS患者平均随访47个月,结果113例患者(22%)发生了严重的AS并接受AVR,255例患者(50.2%)死亡。中度AS患者的6年生存率为53.2%,低于匹配普通人群的预期生存率(65%)。

 

2)中度AS患者可能出现左心室功能障碍,从而增加死亡率:有研究纳入1961例中度AS患者,平均随访47个月。研究中NYHA I、Ⅱ或III-IV级患者,5年生存率分别为69%、51%、40%,而5年无事件生存率分别为46%、28%和16%。LVEF正常低值(<60%)和轻度症状(NYHA II级)的患者,不良事件风险增加。

 

3)狭窄程度高的中度AS患者更快进展至严重AS:有分析纳入24 项研究5450名患者,平均随访47个月,发现基线AS严重程度越重,MG(P<0.001)、PV(P=0.001)和AVC(P<0.001)进展率越高。

 

也有学者对上述患者早期干预持反对态度,主要出于以下考虑:

 

1)过早干预会使患者面临围手术期风险,例如院内死亡、出血、卒中和心房颤动;

 

2)随着植入年龄越小以及假体与患者的不匹配,瓣膜恶化的速度越快;

 

3)需使用超声心动图对AS的严重程度进行定量评估,以及确定症状、病因,决定下一步治疗,但需要进一步随机对照试验。

 

小结

 

中度AS患者预后较差,高风险中度AS患者尤其需要关注。对于中度AS患者,到底是早期手术还是保守治疗,研究正在进行。

 

总 结

 

AS动态进展,伴随对心脏结构和功能的长期损伤。

 

中度AS诊断需要依靠以超声心动图为核心的多模态影像;中度AS预后似乎比预期更差,部分可能来源于合并症(如心衰)。

 

AVR是否能在重度AS前干预以减轻左室后负荷有待进一步明确,这有赖于AVR围术期管理提高(包括TAVR长期耐久性和安全性)。

 

总之,对于AS的管理,应遵照其个体化差异,进行个性化治疗。

 

 

 专家简介 

周玉杰 教授

首都医科大学附属北京安贞医院

主任医师、教授、博士生导师 

首都医科大学附属北京安贞医院常务副院长 

北京市心肺血管疾病研究所常务副所长 

国家心血管疾病临床研究中心学术负责人 

国家心血管疾病临床重点专科学术负责人 

卫生优秀科技人才及领军人才 

新世纪国家级百千万人才 

美国 C3(复杂心血管介入治疗)终身成就奖

 FACC,FHRS,FSCAI,FESC 资深会员 

中华医学会心血管病学分会常务委员 

中国医师协会心血管内科医师分会副会长 

中国医师协会介入心脏病协会主任委员 

中国医疗保健国际交流促进会医疗质量控制委员会主任委员 

中国老年保健医学研究会慢病防治管理委员会主任委员等

 

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