Circulation丨ALDH1A1下调诱导主动脉瓣钙化，RARα激动剂或成治疗新策略

2025-03-14 11:41:15

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目前，严重主动脉瓣狭窄（AS）的唯一有效治疗方法是瓣膜置换术。经导管主动脉瓣置换术（TAVR）作为全球中高危AS患者的一线治疗方式，其适应证逐渐向低龄、低危患者扩展。其中，生物瓣膜（BPV）的使用显著增加。然而，由于BPV有类似于原生AS的纤维钙化过程，因此耐用性有限。据估计，近三分之一的BPV在植入后10年内因结构性瓣膜衰败（SVD）而需要更换。

近日，在Circulation上发表的一篇名为“Aortic Valve Calcification Is Induced by the Loss of ALDH1A1 and Can Be Prevented by Agonists of Retinoic Acid Receptor Alpha: Preclinical Evidence for Drug Repositioning”的最新研究，揭示了主动脉瓣钙化的新机制，为预防和治疗主动脉瓣钙化提供了新的思路。医谱学术特此整理，以供临床参阅。

研究方法

本研究于2017年11月至2018年12月在法国里尔大学医院心脏外科开展。研究人员从患者和器官捐赠者心脏中收集移除瓣膜，并纳入来自欧洲同种异体移植库（EHB）的正常主动脉瓣作为对照组，对来自钙化（二尖瓣和三尖瓣）与对照瓣膜的瓣膜间质细胞（VIC）进行了比较转录组学分析。

在对照人类主动脉瓣的VIC培养中，研究团队分析了醛脱氢酶1家族成员A1（ALDH1A1）下调的机制及其后果。通过在VIC中抑制或沉默ALDH1A1，研究评估其对成骨标志物表达和钙化过程的影响。此外，在人类VIC培养以及两种动物模型（大鼠皮下植入牛心包膜和幼年绵羊异种移植主动脉瓣置换）中测试了全反式维甲酸（ATRA）对钙化的影响。

研究结果

1. 人类VIC转录组分析显示，ALDH1A1是钙化瓣膜与对照瓣膜VIC中下调最多的基因。

2. 在人类VIC中，ALDH1A1的表达通过TGF-β1以SMAD2/3依赖的方式下调。

3. ALDH1A1抑制促进成骨细胞样VIC表型，并通过抑制全反式维甲酸受体 α（RARα）信号传导，增加钙沉积。

4. 用维甲酸处理VIC可减少钙沉积并减轻VIC成骨细胞活性。

5. 全反式视黄酸抑制主动脉BPV的钙化发展，并在异种移植绵羊模型中改善了主动脉瓣超声心动图参数。

研究结论

研究结果表明，ALDH1A1在钙化瓣膜中下调，从而促进VIC向成骨细胞表型转变。RARα激动剂包括通过药物重新定位策略的全反式维甲酸，代表了一种有希望且创新的药物治疗方法，展现出预防主动脉瓣和BPV钙化的潜在应用前景。

这项研究不仅揭示了ALDH1A1在主动脉瓣钙化中的关键作用，还为预防和治疗主动脉瓣狭窄和生物瓣膜退化提供了新的药物靶点。此外，研究还提出了将RARα化合物应用于生物瓣膜涂层的创新思路，类似于药物洗脱支架的设计，这可能进一步延长生物瓣膜的使用寿命，减少患者再次手术的风险。

思考

综上，该研究的主要结果如下：（1）相较于正常人类主动脉瓣，从钙化主动脉瓣中分离出的瓣膜间质细胞内，ALDH1A1的编码基因下调程度最为显著。（2）ALDH1A1的表达受TGF-β/SMAD2/3信号通路调控。ALDH1A1表达下调会促使人类瓣膜间质细胞呈现成骨表型。（3）临床上已应用的ALDH1A1产物ATRA，以及RARα激动剂，在常规口服剂量下，于体外实验和体内实验中均展现出抑制钙化的作用。

1. 瓣膜间质细胞中的ALDH1A1信号通路

本研究聚焦于主动脉瓣钙化机制，着重探讨瓣膜间质细胞中的ALDH1A1信号通路。通过生物信息学分析，研究团队在ALDH1A1启动子处发现了SMAD4反应元件，基于此，研究聚焦于经典的转化生长因子-β（TGF-β）信号通路，并深入探究其对人类主动脉瓣膜间质细胞中ALDH1A1的调控机制。

研究团队推测，SMAD介导的经典通路通过SMAD2/3磷酸化参与ALDH1A1表达失调，磷酸化后的SMAD2/3与SMAD4形成复合物，进而进入细胞核调控下游基因。也就是说，在人类主动脉瓣膜间质细胞中，TGF-β1通过SMAD2/3依赖的方式下调ALDH1A1的表达。

2.在体外利用ATRA和RARα激动剂靶向作用于ALDH1A1信号通路

研究团队进一步假设，通过SMAD2/3依赖的方式下调ALDH1A1的表达，会促使人类瓣膜间质细胞（VIC）启动成骨过程。实验数据显示，当 ALDH1A1活性被阻断或基因被沉默时，碱性磷酸酶（ALP）、Runt 相关转录因子 2（RUNX2）和 Msx 同源框基因 2（MSX2）的表达显著增加，钙化沉积物也随之增多。这一结果有力地证实了ALDH1A1在促使对照瓣膜间质细胞表型转变为钙化程序中的关键作用。此外，研究数据还表明，维甲酸受体（RAR）激动剂可通过多步骤过程抑制瓣膜间质细胞向成骨细胞分化。该过程涉及调控一系列RAR靶基因，进而抑制成骨细胞分化和钙化。

恢复ALDH1A1活性面临诸多挑战，目前探索的方法有限。ATRA作为ALDH1A1 的主要产物，利用ATRA恢复其信号传导，是应对ALDH1A1表达失调的潜在策略。基于本研究结果，研究团队推测ATRA可作为预防主动脉瓣狭窄和瓣膜结构退化中钙化的有效治疗手段。在试验中，研究人员观察到钙化减少、成骨细胞表型受抑，且成骨特征显著逆转。

3.ATRA可在体内预防瓣膜及生物假体的钙化

基于既往研究，研究团队在两种互补的瓣膜及生物假体钙化动物模型中，深入探究了ATRA的作用。研究发现，类维生素A物质可能是治疗瓣膜退变和钙化的潜在选择。由于在三尖瓣和二尖瓣钙化的主动脉瓣中，ALDH1A1的表达均降低，所以 ATRA治疗对于二叶式主动脉瓣狭窄而言，也可能是一种极具前景的药物治疗方案。

此外，研究团队植入了常用于主动脉瓣生物假体瓣叶的牛心包。研究发现，当植入物用ATRA预孵育后，钙化沉积减少。这种黄金标准模型被广泛用于测试生物假体材料的生物相容性和耐久性。在本研究中，证实了在生物假体瓣膜的牛心包表面添加ATRA，可能是一种限制未来BPV退变的创新方法。因此，这种治疗策略可能为减缓BPV退变提供新途径。

参考文献

1. Rosa M,Dupont A,Smadja DM,et al.Aortic Valve Calcification Is Induced by the Loss of ALDH1A1 and Can Be Prevented by Agonists of Retinoic Acid Receptor Alpha: Preclinical Evidence for Drug Repositioning.Circulation.2025 Feb 24.

撰稿/YC；编校/；lianger

本文为医谱学术原创文章，转载请标注来源

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