GW-ICC/AHS.25 | 解密心脏修复与损伤—四大华人女科学家激辩前沿创新范式

Li Qian教授团队在十余年前首次证实，通过导入三种转录因子（GATA4, MEF2C, TBX5），可将心肌梗死区域的成纤维细胞原位重编程为心肌样细胞（iCMs），从而缩小疤痕、改善心功能。

在此基础上，其实验室通过单细胞多组学等前沿技术，对重编程过程进行了多维度优化。一项重大突破是，他们发现将一种神经元转录因子Ascl1与心脏核心因子Mef2c组合，能以“1+1>3”的惊人效率驱动重编程。Ascl1如同一把“钥匙”，能高效打开成纤维细胞中锁闭的染色质，而Mef2c则精准引导细胞走向心肌命运。此外，其实验室还开发了名为iPEP-seq的活体（in vivo）基因功能筛选平台，该技术结合了CRISPR基因编辑和单细胞测序，能够在高通量水平上筛选影响心肌细胞成熟等关键过程的基因，为心脏再生研究提供了强大的新工具。

Hong Lu教授讲述了一项源于“意外发现”的原创性研究。她的团队在研究主动脉瘤时，无意中观察到一个惊人现象：纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）基因敲除的小鼠，在给予高血压诱导剂（如血管紧张素II）后，主动脉安然无恙，心脏却发生了严重的自发性出血和继发性纤维化。

PAI-1是抑制纤溶系统的关键蛋白，其缺失会导致出血倾向。研究表明，高血压应激“暴露”了PAI-1基因敲除小鼠心脏微血管的潜在脆弱性，导致广泛的微血管破裂出血。随后的“伤口愈合”反应，包括巨噬细胞浸润和心肌细胞丢失，最终导致了弥漫性的心脏纤维化。这一发现在一个罕见的携带PAI-1基因缺陷的人类家系中得到了印证，这些患者同样表现出不明原因的心脏纤维化。有趣的是，心肌细胞特异性敲除PAI-1并不能复现此表型，提示其他细胞来源（如内皮细胞）的PAI-1对于维持高血压状态下心脏微血管的完整性至关重要。这项研究揭示了PAI-1在心脏中前所未知的保护作用。

贝勒医学院的Na Li教授聚焦于房颤（AF）的另一大元凶——炎症。她的团队率先证实，炎症不仅是房颤的风险因素，更是其直接的致病驱动力。研究发现，在心肌细胞或成纤维细胞中特异性激活NLRP3炎症小体，足以诱发小鼠的房性心律失常和房颤易感性。

近期，其实验室进一步揭示了该通路下游一个全新的关键效应分子——Gasdermin D (GSDMD)。NLRP3炎症小体激活后，会剪切GSDMD蛋白，产生具有“打孔”活性的N端片段（NT-GSDMD）。Li教授团队的开创性研究发现，NT-GSDMD不仅在房颤患者的心房组织中显著上调，它还能直接靶向线粒体，在线粒体膜上“打孔”，破坏线粒体功能，导致活性氧（ROS）大量产生，从而诱发心肌细胞电生理紊乱。在动物模型中，特异性表达NT-GSDMD足以诱发房颤，而使用线粒体靶向抗氧化剂则能逆转这一现象。这一发现清晰地勾勒出一条“NLRP3-GSDMD-线粒体-房颤”的全新致病轴，为开发新型抗心律失常药物提供了极具吸引力的靶点。