陈韵岱教授：急性冠脉综合征介入围术期脏器保护的系列研究

病理性线粒体分裂介导了心肌细胞坏死凋亡。多项研究已证实线粒体作为终末细胞器，介导了多种细胞死亡方式。在研究中，线粒体氧化应激损伤和病理性线粒体分裂参与了ACS围术期的心肌损伤。

近年来发现，线粒体和内质网的交互作用通过特定的通道蛋白也参与到了病理性线粒体分裂的作用。本研究目的是探究：启动线粒体氧化应激和分裂的上游损伤信号。

PUMA-内质网应激-黄嘌呤氧化酶系统激活，该系统激活是导致细胞氧化应激状态是急性冠脉综合征围术期心脏损伤的核心上游发病机制。德国海因里希海涅大学 Csaba Toth 教授认为“研究发现的PUMA-内质网应激-XO是启动细胞凋亡的关键机制”。

PUMA-ARC 介导的线粒体凋亡。国际上率先证实PUMA-ARC 介导的病理性线粒体分裂增加和线粒体凋亡是围术期心脏损伤的关键胞内信号转导机制。上述研究已申请三项国自然科学基金面上项目。

利拉鲁肽和缺血后适应是重要保护性干预措。国际上首次提出利拉鲁肽通过PI3K/AKt/survivin通路调节SERCA2a 的表达和活性，从而减轻内质网-钙离子-黄嘌呤氧化酶体系的激活，维持细胞内钙稳态。

建立围术期多种严重心脏事件预测模型

Sino-GRACE研究率先完成了我国急性冠脉综合征流行病学研究。共有12家医院参加、入选2802例患者，1501例患者入选建立ACS预测模型，筛选出6个危险因素进入风险评分模型。首次报道我国无复流发生率为21%。

建立无复流风险预测模型

研究入选2307例患者，建立并验证了无复流风险预测模型。评估方法：受试者工作特征曲线(ROC)。结果：AUC 0.757 (模型对事件发生的预测能力较好)。评分值≥8分时，辨别出无复流患者的敏感度为63%。总分≥8分属于急性心梗PCI无复流高危患者。

建立直接PCI术后心脏破裂预测模型

通过国内多中心入选11234例急性心肌梗死患者，筛选出7个危险因素进入风险评分模型。总分≥11分属于急性心梗心脏破裂极高危患者。

DIRECT研究低渗与等渗对比剂CIAKI无差别。DIRECT研究(n=562)是至今规模最大的CIAKI研究(562例多中心前瞻性研究)。如果严格进行水化，则在导管室接受冠脉介入诊疗的肾功能损害患者的CIAKI发生率低。水化是围术期保护肾脏的重要措施。碘普罗胺与等渗对比剂(碘克沙醇)之间无差异。

围术期精准容量管理进行脏器综合保护-水化

指南中提到水化是关键的预防措施“对于中高危患者造影前3-12h至造影后6-24h，持续静脉滴注生理盐水(1.0-1.5 ml·kg-1·h-1)，但对心功能不全要注意控制补液速度。”在临床实践中对于急性心肌梗死患者常因担心急性肺水肿，无法给予充分水化。高危患者尚无规范的水化预防策略。

关注心肾功能不全患者水化治疗的安全性及有效性，检测充血性心衰和造影剂肾病，探究个体化的水化策略对于急性冠脉综合征合并心肾功能不全患者造影剂肾病预防作用。

围术期脏器功能保护的研究成果被写入冠状动脉介入治疗指南《中国经皮冠状动脉介入治疗指南2016》，也被写入欧洲冠脉介入治疗指南《欧洲心脏病学会心肌再血管化指南2018》。发表文章被引用于2018年欧洲心脏病学会心肌再血管化指南。

利拉鲁肽对急诊PCI患者围手术期的保护作用

急性心肌梗死时，不论是否有糖尿病，血糖水平会应激性升高。急性心肌梗死发生时多为高血糖状态且与再灌注损伤预后密切相关。本团队研究发现高血糖是缺血再灌注损伤的独立预测因素之一。

利拉鲁肽减少3个月后患者的心梗范围(主要终点)。

利拉鲁肽增加患者射血分数。

利拉鲁肽减少无复流发生率。

利拉鲁肽降低hsCRP、增加SOD水平。

首次提出利拉鲁肽对急诊PCI患者围手术期的保护作用。该研究共发表4篇代表SCI，总影响因子22分，总他引130次，单篇最高他引次数54次。被顶级期刊Circulation、Eur Heart J引用并对本文的研究结果表达了高度认可。被《2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病患者降糖药物应用专家共识》使用，并多次在全国会议上进行分享。

尼可地尔-全新的冠状动脉扩张药物

尼可地尔的冠状动脉扩张作用与ATP敏感性K通道开放及鸟苷酸环化酶有关。选择性KATP通道开放剂(SUR2)，作用于血管平滑肌：扩张冠脉，特别是冠状动脉微小血管；心肌线粒体：减少缺血/再灌注损伤的保护作用。

注射用尼可地尔对微循环的改善机制。缺血再灌注损伤导致的微循环障碍，自由基损伤、心肌细胞肿胀压迫微血管、血小板聚集形成微血栓阻塞毛细血管。介入相关的微循环损伤，血栓碎屑脱落形成微血栓阻塞毛细血管、微循环微血管痉挛。缺血预适应。

PCI围手术期静脉应用尼可地尔对AMI患者心肌梗死面积的作用(Change研究)。

注射用尼可地尔增加急性心梗患者术后的心肌挽救指数。

注射用尼可地尔减少直接PCI术后7天的心梗面积。

减少术后6个月的心梗面积，提高7天和6个月的左室射血分数。

The CHANGE Trial 随机对照、前瞻性、多中心研究，是国内首个以核磁心梗面积为终点的国产尼可地尔注射液改善急性ST段抬高心梗直接PCI病人疗效的综合评价。

1.机制：阐明围术期心脏损伤的胞内外信号转导机制，为心脏保护的药物筛选和研发提供理论基础。

2.管理：通过精准容量管理进行 ACS 介入围术期心肾综合保护，构建多种严重心脏事件预测模型。

3.干预：急性心梗围术期应用利拉鲁肽、尼可地尔，降低梗死心肌面积。应用核磁、心肌声学造影评价干预效果。