OPTION 研究：开启安全抗栓新时代

DAPT（双重抗血小板治疗）是PCI术后的标准治疗，但阿司匹林的胃肠道反应及出血等不良反应限制了其临床应用，基于对更安全有效的抗血小板药物需求，在2017年发现了一个新的抗栓选择—吲哚布芬，吲哚布芬具有更好的血小板选择性，在抗血栓的同时，可以减轻胃肠道不良反应及出血风险。由此设计了OPTION研究，它是一项随机、开放标签、前瞻性、终点盲、非劣效性大规模多中心随机临床研究，旨在比较联合氯吡格雷的基础上，吲哚布芬和阿司匹林在PCI术后的有效性与安全性。研究结果表明：在心肌肌钙蛋白阴性并接受DES植入术的冠心病患者中，吲哚布芬联合氯吡格雷组与阿司匹林联合氯吡格雷组比较，吲哚布芬组显著降低了1年净不良临床事件风险。北京大学第一医院霍勇教授评价道:这项研究把吲哚布芬作为双重抗血小板治疗的一部分，对目前临床治疗有突破性进展，给临床医生提供了更多的治疗选择。

1.双联抗血小板治疗（DAPT）有效减少支架内血栓

DAPT是经皮冠状动脉介入治疗 (PCI) 后的标准治疗，研究表明，使用DAPT可以使第一代DES1年确定的支架内血栓发生率明显降低。

2.DAPT策略的演化：均以阿司匹林为基础

DAPT策略特指阿司匹林和P2Y12抑制剂的联合，该策略从2001年PCI-CURE研究用阿司匹林联合氯吡格雷治疗PCI患者、2007年TRITON-TIMI38研究采用普拉格雷治疗接受PCI的ACS患者、2009年PLATO研究使用替格瑞洛，均以阿司匹林为基础。

3.在P2Y12受体抑制剂基础上小剂量利伐沙班替代阿司匹林的安全性不理想

2017年LANCET杂志发表的一项研究探索小剂量利伐沙班+P2Y12抑制剂双通路抗栓治疗的安全性，主要终点为临床显著出血，结果表明小剂量利伐沙班与阿司匹林相当；但是，小剂量利伐沙班增加了ISTH主要出血（HR=1.83，p=0.043），该研究样本量不足以对两组有效性进行评估。

4.国人对阿司匹林的胃肠道及出血不良反应较常见

OPT-PEACE 研究：纳入PCI术后经过6个月的DAPT且胶囊内窥镜显示无溃疡或出血（含糜烂）的患者（n=505），随机分为阿司匹林组（n=168）、氯吡格雷组（n=169）、阿司匹林+氯吡格雷组（n=168），继续随访6个月。观察12个月内胶囊内窥镜检查时出现胃肠道黏膜损伤（糜烂、溃疡或出血）及出血事件。

研究表明PCI术后随访12个月期间，无论抗血小板方案如何，即使出血风险较低的患者仍有发生胃肠道损伤的风险；DAPT6月后更换为SAPT6月比持续DAPT方案12个月胃肠黏膜损伤的风险更低。

5.胃肠道不良反应限制了阿司匹林的应用

阿司匹林可影响胃黏膜的防御因子，因而对其有损伤作用：

阿司匹林造成胃肠道不良反应的原因有：抑制胃肠道环氧化酶1（COX-1），干扰黏膜前列腺素（PG）合成，胃粘膜保护下降；穿透胃肠黏膜上皮细胞膜，破坏黏膜屏障，产生直接损伤；促进黏膜中性粒细胞浸润，生长因子减少，从而导致黏液、黏膜上皮再生减少。

6.COX1抑制剂疗效/安全性取决于其对血小板的选择性（TxA2/PGI2抑制比）

7.吲哚布芬与阿司匹林相比优势

7.1吲哚布芬与阿司匹林抗血小板作用相当

一项试验对健康男性进行随机对照研究，分别接受吲哚布芬200mg bid和阿司匹林300mg gd治疗一周，通过胶原激活后测定全血的Tx生成浓度、6-keto-PGF1生成的浓度。

结果表明，阿司匹林与吲哚布芬分别可以使全血Tx生成减少98%、97%，抗血小板作用相当。

7.2吲哚布芬不良反应较少

同样是上述试验研究，使用阿司匹林后6-keto-PGF1生成的浓度降低91%，吲哚布芬降低20%，有更好的血小板选择性。

7.3在PCI术后CCS患者中，吲哚布芬 vs 阿司匹林单用或与氯吡格雷联用疗效一致

纳入56例PCI术后稳定型冠心病患者，在使用标准剂量阿司匹林100mg qd联合氯吡格雷75mg qd治疗12个月后，采用吲哚布芬100mg bid联合氯吡格雷75mg gd、单药吲哚布芬100mg bid、单药阿司匹林100mg qd等各治疗1个月。

结果表明，单用吲哚布芬与单用阿司匹林，AA诱导的血小板聚集率分别为5.21%、5.27%，组间比较，p=0.038；联合用药比较，吲哚布芬+氯吡格雷与阿司匹林+氯吡格雷比较，P=0.947；无论单用药还是联合用药，阿司匹林与吲哚布芬有效性一致。

7.4吲哚布芬为可逆的COX1抑制剂

吲哚布芬：200mg bid和阿司匹林200mg qd服用2周，然后停药；结果表明吲哚布芬停药后，血小板功能恢复相对较快，理论上吲哚布芬的出血风险较低。

吲哚布芬：替代阿司匹林的潜在选择

综合以上，吲哚布芬的潜在优点有：对PGI的天然抗栓作用影响小；胃肠道耐受好；可逆、出血风险低。

1.研究假设和目的

基于以上理论依据提出假设：在肌钙蛋白阴性的冠心病患者中，成功进行药物洗脱支架术后，使用吲哚布芬联合氯吡格雷治疗12个月的临床获益不劣于阿司匹林联合氯吡格雷。

2.入选标准

3.排除标准

3.1排除标准I

3.2排除标准II

4.研究设计

4.1随机分组

4.2研究用药

研究组

吲哚布芬100mg bid联合氯吡格雷75mg qd治疗12个月。

对照组

阿司匹林100mg qd联合氯吡格雷75mg qd治疗12个月。

两组患者DAPT用药均由研究免费提供，随访时回收药盒进行依从性的确认。

5.研究终点

5.1主要终点

复合终点：12个月的净不良临床事件，包括

5.2次要终点

次要疗效终点

次要安全性终点

6.样本量计算

7.质量以及统计的控制

8.OPTION研究中心分布及入组情况

2018年1月11日至2020年10月12日，全国103家心血管中心，总共入组了4551例患者。

1.意向治疗人群（ITT）和符合方案（PP）分析

4551例患者随机分组，吲哚布芬组最终共有2258例纳入意向治疗分析，阿司匹林组共有2293例纳入意向治疗分析。

2. ITT人群的基线情况

入组患者平均年龄在61岁，其中65%为男性，稳定型心绞痛患者有1983例（43.6%），不稳定型心绞痛患者有2568例（56.4%），合并高血压的患者67%，合并糖尿病患者占34.5%，既往有心肌梗死6%，既往有脑卒中5.6%，ARC定义高出血6.2%，复杂PCI患者24.7%,这两组间患者的基线特征大致相似。

3 .主要终点

吲哚布芬组12个月主要终点事件显著降低

吲哚布芬组和阿司匹林组分别有101例（4.47%）和140例（6.11%）患者发生了主要终点事件。12个月时吲哚布芬组显著降低了27%主要终点事件风险（HR=0.73，95%Cl: 0.56-0.94,P=0.015）。

4.次要终点

4.1次要有效终点：两组相当

吲哚布芬组和阿司匹林组分别有34例（1.51%）和32例（1.40%）患者发生了缺血事件。两组之间的发生率相似（HR=1.08，95%Cl: 0.67-1.75,P=0.76）。两组之间在各组成事件的发生率上，组间比较均无明显差异，在确定或可能支架内血栓发生率上，两组的发生率均较低，吲哚布芬组和阿司匹林组分别为0.22%、0.17%。

4.2次要安全性终点

相较于阿司匹林联合氯吡格雷，吲哚布芬联合氯吡格雷出血风险明显降低。

吲哚布芬组有67例（2.97%）、阿司匹林组有108例（4.71%）患者发生了BARC2、3或5型出血事件，吲哚布芬组出血发生率显著低于阿司匹林组（HR=0.63，95%Cl: 0.46-0.85,P=0.002），尤其是BARC2型出血。

5.主要终点的亚组分析

相较于阿司匹林联合氯吡格雷，吲哚布芬联合氯吡格雷治疗12个月的临床获益在各个亚组分析不存在交互作用，提示具有良好的一致性。

6.研究结论

在肌钙蛋白阴性并接受DES置入的冠心病患者中，相较于阿司匹林联合氯吡格雷，吲哚布芬联合氯吡格雷治疗显著降低了1年净不良临床事件风险，这一降低主要是由于吲哚布芬组的出血风险显著降低而缺血风险未增加。