AHA 2023|司美格鲁肽与非糖尿病肥胖患者心血管预后的关系

2023-11-14 16:43:02

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司美格鲁肽（Semaglutide）是一种胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)受体激动剂，已被证明可降低糖尿病患者不良心血管事件的风险。在无糖尿病的情况下，司美格鲁肽是否能降低与超重和肥胖相关的心血管风险尚不清楚。SELECT试验对这一问题进行了探索。

11月10日-13日，全球心血管领域最具影响力的会议之一——2023年美国心脏协会科学年会（AHA 2023）在费城召开。会议期间，凯斯西储大学克利夫兰诊所Abraham Lincoff博士发布了SELECT试验相关研究结果，并同时发表在《新英格兰医学杂志》上。研究发现，与安慰剂相比，在超重或肥胖且已确诊心血管疾病（CVD）但无糖尿病的患者中，每周一次皮下注射司美格鲁肽可降低心血管死亡、非致死性心肌梗死和卒中等主要心脏不良事件的风险。

研究背景

据预测，到2035年，全球一半以上的人口将出现超重或肥胖。2015年，高体重指数(BMI)估计造成了400万例死亡，其中超过三分之二是由心血管疾病造成的。超重和肥胖与心血管事件风险增加独立相关，即使在考虑了与超重相关的代谢心血管风险因素的影响之后也是如此。虽然通过治疗血脂异常、高血压和糖尿病来降低心血管疾病的风险是标准的循证实践，但由于缺乏试验证据表明生活方式或药物干预超重或肥胖可改善心血管结局，因此治疗肥胖以降低心血管并发症风险的概念受到了阻碍。

GLP-1受体激动剂可用于2型糖尿病和超重或肥胖的治疗，并已被证明可降低高心血管风险的2型糖尿病患者发生主要不良心血管事件的风险。虽然这些药物可能影响与葡萄糖代谢、能量稳态和炎症相关的广泛代谢途径，这些途径可能被假设也可以改善非糖尿病患者的心血管结局，但GLP-1受体激动剂是否可以降低与超重和肥胖相关的心血管风险尚不清楚。司美格鲁肽是GLP-1的长效类似物，以2.4 mg皮下注射每周一次的剂量持续治疗104周，发现可平均降低超重或肥胖的非糖尿病患者的体重达15.2%。在司美格鲁肽对超重或肥胖人群心血管结局的影响(SELECT)试验中，我们测试了以下假设：在标准治疗中加入司美格鲁肽可降低超重或肥胖患者发生主要不良心血管事件的风险，这些患者有心血管疾病史但未患有糖尿病。

研究设计

SELECT试验是一项随机、国际多中心、双盲、安慰剂对照、事件驱动的优效性试验。将超重或肥胖患者（体重指数[BMI]≥27 kg/m²）和已确诊的CVD患者随机分组为司美格鲁肽组（每周一次皮下注射司美格鲁肽，n=8803）与安慰剂组（n=8801）。司美格鲁肽起始剂量为0.24mg，每周一次，每4周增加一次耐受剂量，直至达到目标剂量（每周2.4mg）或最大耐受剂量。在试验期间，糖尿病的处理由治疗提供者决定，但是禁止使用GLP-1 RA。

纳入患者总例数：17604例

平均随访时间：40个月

患者平均年龄：62岁

女性占比：28%

纳入标准：

年龄≥45岁

BMI≥27kg/m²

既往有心肌梗死、中风或外周动脉疾病伴跛行及kle-brachial指数＜0.85，既往有血管重建或截肢

排除标准：

心肌梗死、不稳定型心绞痛、卒中或短暂性缺血发作≤60天前

即将按计划进行血运重建

NYHA分级为Ⅳ级

既往有糖尿病或血红蛋白A1c (HbA1c) ≥6.5%

之前使用过GLP-1 RA≤90天

半年内发生过急性胰腺炎

慢性胰腺炎

个人或一级亲属有多发性内分泌肿瘤2型或甲状腺髓样癌病史

终末期肾病或需要透析

其他显著特点/特征：

平均BMI：33.3 kg/m²

BMI≥30 kg/m²：71.5%

既往有心肌梗死：76%

既往发生过中风：23%

有症状的外周动脉疾病：9%

糖尿病前期（HbA1c 5.7-6.4%）：66%

使用他汀类药物的比例：88%

司美格鲁肽组达到目标剂量的比例：77%

平均使用目标司美格鲁肽剂量的时间：33个月

主要终点：

主要心血管终点是心血管原因（CV）死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的复合终点，以首次事件发生时间进行分析。

研究结果

主要终点

与安慰剂组相比，司美格鲁肽组发生主要终点的百分比显著更低（6.5% vs. 8.0%；风险比[HR] 0.80，95%置信区间[CI] 0.72-0.90，p＜0.001）。

亚组分析中，主要终点的风险比（95% CI）为：

女性 vs. 男性：HR 0.84 (95% CI 0.66-1.07) vs. HR 0.79 (95% CI 0.70-0.90)
HbA1c <5.7% vs. ≥5.7%: HR 0.82 (95% CI 0.68-1.00) vs. HR 0.79 (95% CI 0.69-0.90)

次要终点（司美格鲁肽组：安慰剂组）

CV死亡：2.5% vs. 3.0%（HR 0.85，95% CI 0.71-1.01，p = 0.07）

CV死亡或心力衰竭住院：3.4% vs. 4.1%（HR 0.82，95% CI 0.71-0.96）

全因死亡：4.3% vs. 5.2%（HR 0.81，95% CI 0.71-0.93）

非致死性心肌梗死：2.7% vs. 3.7%（HR 0.72，95% CI 0.61-0.85）

其他终点（司美格鲁肽组：安慰剂组）

HbA1c ≥6.5%（司美格鲁肽组：安慰剂组）：3.5% vs. 12.0%（HR 0.27，95% CI 0.24-0.31）

收缩压变化：-3.8 vs. -0.5 mmHg

第104周时体重的平均变化：-9.4% vs. -0.9%

安全性结果

司美格鲁肽组与安慰剂组的不良事件发生情况为：

所有严重不良事件：33.4% vs. 36.4%（p<0.001）

导致试验药物中止的不良事件：16.6% vs. 8.2%（p<0.001）

胃肠道（GI）并发症：10.0% vs. 2.0%（p<0.001）

急性胰腺炎：0.2% vs. 0.3%（p = 0.28）

急性肾功能衰竭：1.9% vs. 2.3%（p = 0.13）

恶性肿瘤：4.8% vs. 4.7%（p = 0.92）

研究结论

对于超重或肥胖且已确诊CVD但不伴有糖尿病的患者，在平均暴露期为33个月期间内，每周一次皮下注射司美格鲁肽与主要不良心脏事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死和中风等）减少20%相关。即使在广泛使用他汀类药物的情况下，也观察到了这种益处。司美格鲁肽组中研究药物的中断率是安慰剂组的两倍，主要是由于胃肠道不耐受，这是GLP-1 RA已知的副作用。其他严重不良事件与安慰剂组相似或更少发生。

先前关于生活方式和药物干预的研究并未证明其具有较强降低超重和肥胖相关心血管风险的效果。SELECT试验将SUSTAIN-6和其他GLP-1 RA试验的结果扩展到了这一高危人群。GLP-1 RA的心脏保护作用尚不完全清楚，可能是多因素的，从治疗组收缩压和糖尿病发生率的显著降低中可以观察到。基于这些数据，皮下注射司美格鲁肽在无糖尿病的超重或肥胖患者的二级CVD预防中可能发挥更广泛的作用。

原文链接：

https://www.acc.org/Latest-in-Cardiology/Clinical-Trials/2023/11/09/15/04/select

文献链接：

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2307563

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