杨杰孚教授：ESC指南看心衰治疗进展

2023-11-24 17:43:23

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心力衰竭（简称“心衰”）是心血管领域最难防控的疾病之一，至今还是未被攻克的“堡垒”。近年来，随着我国老龄化进程加剧，心衰的发生率和死亡率不断增加，其防控和管理面临极大挑战。为此，我国通过落实心衰中心建设推动心衰的规范化诊疗，在提高药物使用率、增加随访率、减少再住院率等方面取得了良好进展。在近期心衰中心建设培训中，北京医院杨杰孚教授结合近三年国际相关指南，详细分析了心衰治疗新进展，并重点阐述了不同心衰类型的药物管理策略。

指南强调对心衰的预防

心衰分为A、B、C、D四期，涵盖了从仅具有心力衰竭危险因素阶段至终末期心力衰竭阶段的整个事件链。

A期（心衰风险期）：患者存在心衰风险，但现在及既往无心衰症状和体征，也无结构性或功能性心脏疾病或生物标志物异常。

B期（前心衰期）：现在或既往无心衰症状和体征，但是有下列1项：结构性心脏病；左心室充盈压升高的证据；危险因素以及利钠肽升高或缺乏有力的诊断下心肌钙蛋白持续升高。

C期（症状性心衰期）：现在或既往存在心衰症状和体征。

D期（心衰进展期）：优化GDMT后仍有典型心衰症状和再次住院。

心衰是多种心血管疾病的终末阶段，其发生、发展是一个连续、逐渐加重的过程，并且心衰常具有不可逆性，所以树立“防治并重”或“防重于治”的理念对于降低心衰的发病率及致死率、致残率至关重要。

A期是预防心衰的第一道防线，应该积极控制高血压、糖尿病、肥胖等各种危险因素，避免发生心脏的器质性或功能性损伤。B期是预防心衰的第二道防线，应该积极接受合理的综合治疗，以预防或延缓心衰的发生。对于高血压患者，应按照高血压的GDMT控制血压。对于患有2型糖尿病（T2DM）且已确诊心血管疾病或心血管风险高的患者，应使用SGLT2i预防心衰住院。对于一般人群，健康生活习惯有助于降低未来患心衰风险；对于有发生心衰风险的患者，基于利钠肽的筛查以及后续团队照护，包括心血管专家优化GDMT的治疗，可能有助于预防心室功能障碍或新发心衰。其中，心衰的早期筛查是重点工作。

心衰的新分类

2018年中国心衰治疗与管理指南根据左心室射血分数（LVEF）将心衰分为三类：射血分数降低的心衰（HFrEF）、射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF）和射血分数保留的心衰（HFpEF）。在此基础上，2022年AHA/ACC/HFSA心衰管理指南提出第4种类型，即HFimpEF，表示基线时LVEF≤40%，治疗后再次测量时＞40%。新增第4种类型是指南在强调，心衰患者EF即使改善，并不代表整个心肌恢复或左室功能正常，在多数患者中左心室结构异常仍然持续存在。此时药物治疗不可停止。

慢性HFrEF治疗流程

AHA/ACC/HFSA心衰管理指南2022更新了慢性HFrEF治疗流程。确诊为心衰患者，应尽早启用药物治疗，包括血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）/血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体阻滞剂（ARB）、β-受体阻滞剂（BB）、醛固酮受体拮抗剂（MRA）、钠葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT2i）这四类药物。治疗三个月后再次评估，若EF改善，则继续药物治疗；若EF无明显改善，需要分情况在GDMT基础上增加其他治疗。

图1 慢性HFrEF治疗流程

心衰治疗药物AHA/ACC/HFSA心衰管理指南更新

药物治疗是心衰最重要和最根本的治疗，GDMT是药物治疗基石，从“三联”到“新三联”再到“新四联”，AHA/ACC/HFSA心衰管理指南在不断更新一线用药方案。

ARNI在RAS抑制剂中地位提升

AHA/ACC/HFSA心衰管理指南2022中首先推荐HFrEF、NYHAⅡ～Ⅲ级患者使用ARNI降低发病率和死亡率；既往或现有慢性HFrEF症状患者，ARNI不可及时，推荐使用ACEI降低发病率和死亡率；既往或现有慢性HFrEF症状患者，因咳嗽或血管性水肿导致ACEI不耐受以及ARNI不可及时，推荐使用ARB降低发病率和死亡率。

SGLT2i具有独立于降糖治疗的改善心衰作用

2021年ESC指南、2022年AHA/ACC/HFSA心衰管理指南推荐有症状的慢性HFrEF患者，使用SGLT2i降低心衰住院和心血管死亡发生率，无论是否合并T2DM(I,A)。SGLT2i成为心衰治疗的一线用药。

DAPA-HF研究是一项前瞻性、随机双盲、安慰剂对照的临床试验，旨在观察在心衰标准治疗基础上加用达格列净对于伴或不伴有T2DM的HFrEF患者临床结局的改善情况。结果显示达格列净可显著改善患者的主要结局。

图2 DAPA-HF研究主要结果

EMPEROR-Reduced研究是另外一项评估SGLT2i药物对心衰患者预后作用的大型临床试验，研究中，对NYHAⅡ～Ⅳ级慢性心衰患者在标准治疗基础上加用恩格列净可降低心血管死亡或因心衰住院风险达25%，降低因心衰总住院风险30%。

图3 EMPEROR-Reduced研究主要结果

以上两项研究证实了SGLT2i对心衰患者的治疗获益，为其在心衰患者的推广应用增添了有力证据，奠定了SGLT2i成为治疗心衰的一线用药。

指南推荐BB尽早使用

对于BB的推荐延续了之前版本的指南意见，2022年AHA/ACC/HFSA心衰管理指南推荐HFrEF患者，现有或既往存在症状，推荐使用BB降低死亡率和再住院。BB具有高经济价值，主要包括比索洛尔、卡维地洛、琥珀酸美托洛尔缓释剂这三种。

MRA启用时机前移

AHA/ACC/HFSA心衰管理指南2022推荐NYHAⅡ～Ⅳ级HFrEF患者，eGFR>30ml/min/1.73m²且血钾<5mmol/L使用MRA (螺内酯、依普利酮)降低发病率和死亡率。初始需密切监测血钾、肾功能和利尿剂剂量，后需频繁随访降低高钾血症和肾功能降低的风险。

使用利尿剂和消除循环淤血策略的建议

利尿剂是心衰治疗中必不可少的药物，AHA/ACC/HFSA心衰管理指南2022推荐对于有液体潴留的心衰患者，建议使用利尿剂缓解淤血，改善症状，防止心衰恶化。有淤血的心衰患者，为减少电解质异常，在中剂量或高剂量袢利尿剂无反应时，再加用噻嗪类药物。

强调GDMT滴定至靶剂量或最大耐受剂量

AHA/ACC/HFSA心衰管理指南2022推荐HFrEF患者GDMT滴定达到靶剂量降低心血管死亡和心衰住院，除非无法耐受。GDMT中，MRA和SGLT2i的剂量一般保持不变，重点是调整优化BB和ARNI的剂量。

另外，AHA/ACC/HFSA心衰管理指南中还提到了伊伐布雷定（Ⅱa类推荐）、地高辛（Ⅱb类推荐）和维立西呱（Ⅱb类推荐），认为已经GDMT的高危HFrEF或近期恶化HFrEF，口服维立西呱可能会降低再住院和心血管死亡。

2023 ESC急性和慢性心衰诊断和治疗指南更新要点

2023 ESC急性和慢性心衰诊断和治疗指南主要对慢性心衰的管理策略、急性心衰的管理策略、并发症及心衰预防策略三个方面的内容进行了更新。

1.SGLT2i是首个跨射血分数心衰治疗基石药物

DELIVER研究是评估SGLT2i对LVEF超过40%的HFpEF患者临床预后改善作用的大型临床试验，结果显示达格列净较安慰剂显著降低CV死亡或心衰恶化风险18%。同样评估SGLT-2i对HFpEF/HFmrEF患者预后作用的EMPEROR-Preserved试验显示，恩格列净较安慰剂显著降低CV死亡或心衰住院复合终点风险达21%。另外，这两项研究的荟萃分析再次证实，SGLT2i可降低HFpEF/HFmrEF患者心血管死亡或首次心衰住院风险20%。基于这些研究的结果，指南推荐SGLT2i（达格列净或恩格列净）作为HFpEF和HFmrEF患者的Ⅰ类推荐治疗药物。

图4 DELIVER研究（左上）、EMPEROR-Preserved研究（右上）、荟萃分析（下）主要结果

HFmrEF患者的治疗策略中，利尿剂和SGLT2i为Ⅰ类推荐，ARNI/ACEI/ARB、MRA及BB是Ⅱb类推荐。在HFpEF患者的治疗策略中，利尿剂、SGLT2i、病因、CV并发症和非CV并发症的治疗同为Ⅰ类推荐。总结发现，唯独SGLT2i在不同射血分数的心衰患者中，均为Ⅰ类推荐治疗药物。

2.急性心衰（AHF）患者应采取强化治疗策略

2023 ESC指南进一步强调AHF患者的治疗策略：①早期药物治疗，建议出院前2～3天给予有循证证据的口服药物治疗；②早期随访，建议在出院后1-2周进行早期随访，以评估充血体征、药物耐受性；③尽量早期达到靶剂量，在患者出院前及出院后6周内频繁且谨慎的随访中，建议采取强化治疗策略，启动并加强基于循证的治疗，以减少再入院和死亡率。证据级别从IC提高到IB。

证据级别的提高缘于临床循证证据。STRONG-HF研究结果显示AHF患者出院后，早期随访并在此期间快速递增药物剂量能显著减少全因死亡率和再住院率。该研究提示，快速递增药物剂量和密切随访对于提升心衰患者预后有重要意义，在心衰恶化患者中，出院前后阶段积极而全面地上调神经内分泌药物治疗有助于有效缓解充血，可获得更好的预后。

图5 STRONG-HF研究主要终点及次要终点

3.进一步补充慢性肾脏病（CKD）和T2DM患者预防心衰的推荐

汇总MEDLINE和Embase数据库中从数据库建库至2022年09月05日发表的关于SGLT2i的试验。共纳入13项试验，90413例受试者。主要疗效结局为肾病进展(标准化定义为随机分组后估计的肾小球滤过率[eGFR]持续降低≥50%、eGFR持续降低、终未期肾病或肾衰竭死亡)、急性肾损伤，以及心血管死亡或因心衰住院的复合终点。总体而言，SGLT2i较安慰剂降低心血管死亡或因心衰住院的复合结局风险达23%。无论是否有糖尿病病史，RR均相似。基于此，指南推荐SGLT2i用于CKD和T2DM患者，推荐级别提高到Ⅰ类。

图6 SGLT2i较安慰剂降低心血管死亡或因心衰住院的复合结局风险达23%

另外，指南建议T2DM和CKD患者使用非奈利酮(非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂)，以降低HF住院的风险。同样为Ⅰ类推荐。证据来自于FIDELITY荟萃分析（汇总了Finerenone Ⅲ期临床研究——FIDELIO和FIGARO的个体化患者数据），结果显示，与安慰剂相比，非奈利酮可显著降低T2DM合并CKD患者复合心血管结局风险达14%，降低心衰住院风险达22%。

4.更新心衰合并铁缺乏患者的治疗推荐

铁缺乏是心衰患者常见的一种合并症，研究发现，铁缺乏症不仅影响慢性收缩性心衰患者的症状，还与住院和死亡风险增加有关。早在2021年，ESC心衰指南就推荐心衰合并缺铁的患者补充铁剂（Ⅱa类推荐）。2023年ESC心衰指南推荐症状性HFrEF和HFmrEF的铁缺乏患者静脉补充铁剂，以缓解心衰症状并提高生活质量（推荐级别提高到Ⅰ类）。

一项荟萃分析囊括2000年1月至2022年11月之间发表的随机试验，调查静脉补充铁剂对心衰患者临床结果的影响。结果显示，静脉补铁可降低因心衰或心血管死亡反复住院风险，以及首次hHF和全因死亡率。另外一项Bayesian荟萃分析也发现，静脉补铁能够显著降低心衰复发住院率和心血管死亡率。这些研究为Ⅰ类推荐铁缺乏心衰患者补充铁剂提供了可靠证据。

图7 荟萃分析（左）与Bayesian荟萃分析（右）的主要结果

总结

对于慢性心衰的管理策略，2023 ESC心衰指南推荐HFpEF和HFmrEF患者使用SGLT2i以降低心血管死亡或心衰住院风险(I,A)。SGLT2i成为首个跨射血分数心衰治疗的基石药物。

对于急性心衰的管理策略，2023 ESC心衰指南建议在心衰患者出院前几出院后6周内频繁且谨慎的随访中采取强化治疗策略，启动并加强基于循证的治疗，以减少再入院和死亡率(I,B)。

对于心衰合并症的管理策略，2023 ESC心衰指南建议CKD和T2DM患者使用SGLT2i，以降低HF住院或心血管死亡的风险(l,A)；建议T2DM和CKD患者使用非奈利酮，以降低HF住院的风险(l,A)；推荐症状性HFrEF和HFmrEF的铁缺乏患者静脉补充铁剂，以缓解心衰症状并提高生活质量(l,A)。

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