宋光远教授：M-TEER 2023年度进展

一、流行病学：TEER是发展最迅速的二尖瓣微创治疗

二尖瓣反流（MR）已成为老龄化社会重要的公共卫生负担。根据《全球心血管疾病负担报告》，心脏瓣膜病变的风险从60岁左右开始升高，75岁以上老人每10人中就有1位患有重度心脏瓣膜病，其中，MR占大多数。《中国退行性心脏瓣膜病研究报告》也显示，我国MR患者约有1594万，是患病人数最多的心脏瓣膜病。

随着MR患病人数的不断增长，经导管二尖瓣介入治疗的临床需求也在快速增长。据《全球心血管疾病市场分析报告》显示，到2020年心脏瓣膜病介入诊疗费用总额已超过100亿美金。预计未来（2023-2029）将会以复合年增长率10.8%的速度快速增长。

 M-TEER是美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）唯一批准的二尖瓣经导管治疗方式，也是目前介入治疗MR循证医学证据最为充足、临床应用最广泛、最成熟的技术，对于原发性MR和继发性MR均有一定的治疗效果，且其安全性、有效性和耐久性均得到了证实。据统计，到目前为止，M-TEER全球实际应用数量已超过20万例。

二、器械进展

目前M-TEER器械领域全球共有7款产品获得FDA/CE/NMPA批准，其中两种器械同时获得FDA批准、欧洲CE认证，即MitraClip和PASCAL。MitraClip系统于2013年10月获得FDA批准进入美国市场，用于DMR的治疗，2019年获批用于FMR的治疗，2020年6年在中国获批免临床上市，是TEER领域唯一通过NMPA批准上市应用的器械。

图1 全球获得FDA/CE/NMPA批准的M-TEER器械产品

MitraClip系统经历了MitraClip、MitraClip NT、MitraClip NTR/XTR、MitraClip G4四代产品更迭。MitraClip G4新系统目前共有4个尺寸的二尖瓣夹，且具有单独捕获二尖瓣瓣叶及心房压力监测功能。

图2 MitraClip G4二尖瓣夹的4个尺寸

三、MitraClip使用中国数据

近年来，TEER的应用范围得到扩展，其植入例数在全球范围内呈持续增长的趋势，到2023年，累计全球植入例数约为20.1万例。我国在MitraClip的应用方面也得到快速增长，在2023年呈现出爆发式增长。近三年国内植入例数分别为182例、355例、1282例，累计1819例（商业化统计数据）。

图3 全球TEER植入数据与MitraClip的中国应用数据

截至目前，TEER在中国20多个省市100多家医院开展，颇具代表的十家医院是：首都医科大学附属北京安贞医院、哈尔滨医科大学附属第二医院、中山大学附属第一医院、中国医学科学院阜外医院、华西医院、浙江大学医学院附属第二医院、中山大学孙逸仙纪念医院、浙江大学医学院附属邵逸夫医院、厦门大学附属心血管病医院、四川省人民医院（医院先后不以应用数量排序）。

在中国累计开展TEER的1819例患者中，男性为1039例，女性为780例，中位年龄为68（44-92）岁。按照病因分类，DMR 785例，FMR 914例，混合型120例。术中56%的患者使用一枚瓣夹，36%使用两枚，5%使用三枚。33%的患者使用的夹子为NTR，67%为XTR。

四、2023年TEER领域临床研究进展

2023年TEER治疗领域公布了众多的临床研究成果，其中最重要的四个研究分别为COAPT、EXPAND G4、EXPANDed、CLASP IID，不仅拓展了MitraClip在不同患者中应用的证据，也展示了PASCAL系统在MR治疗领域的良好表现。

1.COAPT Trial研究

COAPT试验是MitraClip治疗心力衰竭合并FMR患者的心血管预后评估研究，共纳入614例心力衰竭合并中重度或重度FMR患者，随机分为MitraClip+GDMT组（302例）和单纯GDMT组（312例）。

随访5年期间，MitraClip+GDMT组因心力衰竭住院年化率（33.1%）显著小于单纯GDMT组（57.2%）；MitraClip+GDMT组因心力衰竭住院或死亡的患者、全因死亡的患者均少于单纯GDMT组（213例 vs 266例，162例 vs 189例）；交叉治疗后，TEER减少了单纯GDMT组患者的MR发生率，其程度与最初随机分入MitraClip+GDMT组的患者相似；单纯GDMT组的器械治疗是该组患者无随后死亡或因心力衰竭住院的独立预测因子（HR=0.53；95%CI：0.36-0.78）。

图4 COAPT试验的主要结果

该项研究结果证实M-TEER在GDMT治疗后仍有症状的心力衰竭和中重度或重度FMR患者中是安全且有效的。基于此，M-TEER适应证扩展到FMR。

2.EXPAND G4研究

TCT 2023上公布了EXPAND G4真实世界研究1年随访结果，证实MitraClip在复杂病变中同样安全有效。

EXPAND G4是一项前瞻性、多中心、单臂、真实世界研究，共纳入1164例接受MitraClip G4系统治疗的PMR或SMR患者。经过治疗，患者的MR降低持续了一年，92.9%的患者实现了MR降低至轻度或更低(5分制≤1+级)；82.1%的患者达到纽约心脏协会(NYHA)功能I/II级，显著高于基线时的35.6%；KCCQ得分较基线时提高了18.5分。

图5 EXPAND G4研究主要结果

PMR和SMR患者的MR程度显著改善，1年时MR≤1+的患者比例分别可达88.8%和95.3%。

图6 EXPAND G4研究结果

3.EXPANDed研究

EXPANDed研究共纳入2205例接受MitraClip手术的MR患者，关键亚组分析中，将患者分为复杂二尖瓣病变组和非复杂病变组，术后30天，复杂病变组MR≤2+患者比例为95%，少于非复杂病变组的98%；两组NYHA心功能I/II级患者均达到85%；KCCQ平均评分复杂病变组为72.8，略小于非复杂病变组的74.6，两组比较无统计学意义。证实MitraClip在复杂病变MR患者中具有良好的疗效。

图7 EXPANDed研究关键亚组（复杂二尖瓣病变组和非复杂病变组）分析结果

另外一项亚组分析中，将符合条件的MR合并HF患者分为晚期心衰组和非晚期心衰组，术后30天，两组MR≤1+患者比例比较无统计学差异（90% vs 88%）；NYHA心功能I/II级患者晚期心衰组为70%，低于非晚期心衰组（83%）；两组KCCQ平均评分均较基线时明显增高，两组比较无统计学差异（66.6 vs 74.6）。证实MitraClip在严重心力衰竭患者中也可具有良好的有效性。

图8 EXPANDed研究关键亚组（晚期心衰组和非晚期心衰组）分析结果

4.CLASP IID研究

PASCAL系统克服了现有二尖瓣修复系统的一些内在技术限制，其通过更大、更长的臂，中心封堵网等结构，减少施加在瓣膜组织上的张力，并有能力单独抓取每个瓣叶。

CLASP IID研究是一项前瞻性、多中心、多国家、随机对照试验，旨在评估PASCAL系统与MitraClip系统在有明显症状的DMR患者中的安全性和有效性。1年随访结果显示，对于DMR患者，PASCAL系统可显著且持久地降低MR，效果不劣于Mitraclip系统；另外，两个设备组中均观察到患者心功能等级和生活质量显著改善。基于CLASP IID研究结果，PASCAL系统获得FDA批准上市。CLASP IIF研究将进一步评估PASCAL系统在FMR患者中的安全性和有效性，相关结果有待公布。

图9 CLASP IID研究主要结果

五、中国M-TEER器械与临床研究进展

近年来，中国用于治疗MR的M-TEER器械取得重大进展，产品包括ValveClamp（捍宇医疗）、Mitral Stich（德晋医疗）、Mithos（纽脉医疗）、HighLife（沛嘉医疗）、DragonFly（德晋医疗）、NovoClasp（应脉医疗）等，其中多个产品研发均已进入上市前临床研究阶段。

1.ValveClamp System

ValveClamp是一种新型的经心尖缘对缘修复二尖瓣夹系统，成像要求只需要超声协助，手术过程可以在普通的外科手术室中完成，降低了对手术设备的配置要求，同时也能避免患者和医生接触到X射线。产品有3种尺寸供选择，可获得更大的捕获范围。此系统于2023年9月获国家药品监督管理局批准上市，成为首个国产获批用于MR治疗的产品。

ValveClamp系统的前瞻性多中心确证性临床试验（Clamp-2研究）在我国11家医院进行，纳入人群为高龄、或具备外科手术高危或禁忌、原发性中重度或重度MR患者，采用ValveClamp对患者进行经导管二尖瓣修复治疗。产品急性手术成功率为97%，术后365天有效率也达到87.3%，12个月MR≤2+达标率为97.8%，说明试验产品能够有效治疗原发性二尖瓣中重度及以上反流，满足临床应用的要求。但是产品有50例左右的学习曲线，早期50例患者的365天有效率为80%，后期52例患者的365天有效率可达到96.1%。

图10 Clamp-2研究部分结果

2.DragonFly Trans-femoral TEER System

DragonFly是新一代经股静脉二尖瓣缘对缘修复器械，由王建安教授团队主导研发，已于2021年3月通过《创新医疗器械特别审查程序》进入国家药监局创新产品“绿色通道”，同年5月正式进入上市前多中心注册临床研究阶段。

DragonFly NMPA注册的临床试验是一项前瞻性、单臂、多中心研究，纳入人群为中重度或重度MR患者，分为DMR与FMR两组分别开展试验。DMR组的结果已于2023年6月公布，患者的手术成功率为99.2%，患者反流程度显著改善，1年时，92%的患者反流程度≤2+，93.8%的患者NYHA为I/II级，KCCQ评分及左心室体积下降显著。FMR患者组的相关试验正在进行中。

3.NovoClasp System

NovoClasp系统是由吴永健教授和宋光远教授团队共同主导研发，设计了4种不同型号规格的二尖瓣夹以应对各种复杂的解剖结构及人群。此系统夹合器的重量减轻了30%，夹合力提升了100%-200%，夹持稳定性提高了5倍。试验显示，NovoClasp系统植入可显著降低心脏瓣膜的负荷负担和拉伸应力，有效减轻二尖瓣乃至心脏的负担，有助于维持二尖瓣的功能。并且鞘管的可调弯角度增加了30%-100%，有助于术者在不同解剖结构下实现夹合器的精准定位。

NovoClasp系统FIM临床试验是一项单中心、前瞻性、单臂研究，纳入11例MR3+或以上，且外科手术高风险或禁忌症的MR患者（DMR 6例，FMR 5例），虽然63.6%的患者表现出复杂的二尖瓣病变，但是所有患者均达到了手术和器械成功的主要终点，所有患者在1个月时MR均降至2+，并持续12个月；随访期间，所有患者的左房和左室内径/容积均明显减小。

图11 NovoClasp FIM研究部分结果

此外，患者心功能和生活质量亦得到持续性改善，随访至1年时，NYHA 心功能I级、II级和III级患者分别为9.1%、81.8%和9.1%；KCCQ平均得分从基线的62.7提高到80.6。

图12 NovoClasp FIM研究部分结果

基于以上试验的良好结果，研究团队进一步展开了NovoClasp Pivotal试验，该项试验是前瞻性、多中心、非盲、单臂研究，从34个中心招募102例症状性重度MR患者，主要有效性终点为首次手术起至随访1年期间MR程度降至中度及以下、未行二尖瓣置换术和二次干预（外科或介入）的患者比例，主要安全性终点为1年随访期间全因死亡、卒中或需行肾移植的急性肾损伤发生率，进一步评估NovoClasp系统的有效性和安全性。

六、TEER临床路径

随着国际TEER技术日新月异，以及TEER器械新临床数据的不断积累和国产器械的不断改进，我国的TEER临床路径亟待革新。基于此，在多位专家的辛勤付出和共同助力下，《中国经导管二尖瓣缘对缘修复术临床路径2022》（简称“临床路径”）应时而生，根植临床前沿最新理念和最新技术，致力于服务临床实践，推广最好的TEER技术，最优的临床实践。临床路径全文版发布在《中华心血管病杂志》，并且全文配套视频，观看网址见文末。

七、挑战与机遇

近年来，国产二尖瓣介入治疗器械发展迅猛，临床效果与安全性得到广泛验证，逐渐登上国际舞台，即将精彩绽放；另外，随着TEER技术的成熟与器械的持续改进，TEER适应症将不断扩展，在二尖瓣治疗领域发挥更重要的作用。可以预见，未来十年M-TEER将是我国结构性心脏病领域发展的先锋。

经验丰富的TEER团队是成功开展手术的基石和保障，完备的心脏瓣膜病TEER团队是早期构建TEER中心的必备条件，也是成熟中心进一步追求更为满意TEER手术疗效的重要因素。TEER团队建设将是提高诊疗质量和患者生存质量的关键。未来加强TEER标准化团队的建设和推广是心脏瓣膜病介入中心建设工作的关键内容之一。

临床路径全文版及视频观看网址：

http://www.cvjc.org.cn/index.php/Column/columncon/article_id/332

 专家简介 

宋光远 教授

首都医科大学附属北京安贞医院

中共党员，教授，博士生导师，现任首都医科大学附属北京安贞医院心脏瓣膜病介入中心主任。

2015年作为国内首位专业人员赴美完成瓣膜性心脏病介入诊疗博士后培训，是结构性心脏病和复杂冠心病介入治疗手术量国内名列前茅的专家，牵头和参与了结构性心脏病和复杂冠心病介入治疗相关基础和临床研究20余项。

作为核心成员主持或者参与十余项国家以及省部级重大课题，申请及获得结构性心脏病相关的国家发明以及实用新型专利12项；以第一/通讯作者发表30余篇中英文结构性和冠心病心脏病领域创新性研究高质量论文，他引次数超过300次。作为主要完成人之一，曾获得教育部高等学校科学研究优秀成果奖一等奖和北京市科技进步一等奖。

中国医师协会心血管病分会结构专家委员会秘书；中华医学会北京分会心血管病委员会结构学组副组长；亚太结构性心脏病青年俱乐部核心工作组秘书长；镜湖慈善会理事长兼秘书长；亚洲心脏病瓣膜病学会中国分会心脏瓣膜病介入治疗技术学术委员会副主任委员；中国医疗保健国际交流促进会心血管预防治疗分会“冠心病防治学组”委员；世界中联专业委员会心血管介入协会常务理事；长城心脏病学大会日程委员会委员；中国结构周核心工作组秘书长。

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