正式发表丨经皮去肾神经术治疗高血压中国专家科学声明

随着RDN临床研究的开展，对RDN的理解不断深入，RDN治疗技术平台也在不断完善发展。根据消融能量源的不同主要分为射频消融、超声消融、化学（无水酒精）消融以及冷冻消融等。

射频消融是RDN疗法中应用最多的能量方式，其发展主要经历了2个阶段。第一阶段是以美敦力SYMPLICITY Flex^TM为代表的单电极导管时代，2009年开始应用该电极导管在人体验证了治疗高血压的疗效。2015年美敦力公司研发了SYMPLICITY Spyral^TM四电极消融导管，开启了RDN治疗高血压的第二阶段。该导管可以进入不同形态甚至扭曲的肾动脉，除肾动脉主支消融外，也能对肾动脉分支血管以及副肾动脉进行有效消融。

在这一阶段中，其他新型的不同设计、不同能量的消融导管不断地研发出来，并相继进行了以假手术为对照的临床研究。目前除美敦力SYMPLICITY Flex^TM和Spyral^TM导管外，国外获得欧盟CE认证的RDN导管（不含已经停止生产的器械）还包括以射频为消融能量的：Iberis（Terumo Corporation，Japan）、DENEX^TM（Handok Kalos Medical，Seoul， Korea）、ConfidenHT^TM System（Pythagoras Medical Ltd，Israel）；以超声为消融能量的：Paradise（Paradise ultrasound system；ReCor Medical，Palo Alto，CA，USA）和TIVUS^TM（CardioSonic，Israel）；以无水酒精注射消融的：Peregrine（Ablative Solutions Inc.，Wakefield， MA，United States）等。

中国已经完成和正在进行临床研究的RDN消融导管（按研究时间排序）包括：苏州信迈医疗科技股份有限公司的SyMapCathⅠ^®/SymPioneer S1^®肾交感神经标测消融系统、上海魅丽纬叶医疗科技有限公司的Netrod^®（星带）网状多电极肾交感神经射频消融系统、上海百心安生物技术股份有限公司的Iberis^®（百心安）多电极消融导管和康沣生物的CryoFocus深低温冷冻球囊消融系统。国内应用和进行临床研究的不同消融导管系统的特点见表1。

3. 1  RDN降压治疗的有效性

（1）第一代RDN研究：RDN临床研究经历了2个主要阶段。第一阶段主要在2015年以前，以美敦力SYMPLICITY Flex^TM单电极导管为基础的射频消融治疗，进行了一些开拓性研究。这些研究主要针对难治性高血压患者，且大多数仅消融了肾动脉主支。虽然SYMPLICITY HTN-2和DENERHTN等随机、药物对照研究取得了阳性结果，但是包括SYMPLICITY HTN-3研究在内所有设置假手术对照的随机对照试验（randomized controlled trials，RCT）研究均未达到主要有效性终点。第一代RDN主要RCT研究设计及结果见表2。

（2）第二代RDN临床研究：新一代RDN临床研究设计更具科学性，所有研究均为多中心、随机、假手术对照，主要疗效终点多采用24 h动态血压变化、多数研究使用血清或尿液药物质谱测定法评估药物依从性。研究显示，RDN在未服用降压药（SPYRAL HTN-OFF MED Pilot、SPYRAL HTN-OFF MED Pivotal、RADIANCE-HTN SOLO）和服用降压药物（SPYRAL HTN-ON MED Pilot、RADIANCE-HTN TRIO）的高血压患者中，24 h动态血压和诊室血压均降低，组间差异支持RDN组疗效更佳。RDN降压作用持续24 h，表现为独立于降压药物的药代动力学、药物依从性和给药方案的“全天候”效应。近期公布了SPYRAL HTN-ON MED研究结果。337例未控制的高血压患者，2﹕1随机分组到RDN组（206例）与假手术组（131例）。研究未达到主要疗效终点，6个月时24 h动态收缩压（24-hour ambulatory systolic blood pressure，24 h ASBP），在RDN组与假手术组下降幅度相似（组间差异–1.9 mmHg，P=0.12）。但是次要有效性终点诊室收缩压（office systolic blood pressure，OSBP），RDN组降低9.9 mmHg（组间差异–4.9 mmHg，P=0.0015），与既往研究结果相似。为了更好地评估RDN降压效果，该研究引入了胜率分析（win ratio），包含了血压降低和（或）药物负荷指数（medication burden index）降低的复合终点。结果显示，与假手术组相比，RDN组不但胜率有明显优势（win ratio=1.50，P=0.005），在药物负荷减少（2.9比3.5，P=0.043）方面同样存在优势。应用Paradise超声导管在亚洲进行的REQUIRE研究也没有达到主要疗效终点。3个月时24 h ASBP下降幅度，RDN组与假手术组相似（组间差异–0.1 mmHg，P=0.971）。分析表明，这可能与研究设计和实施中没有设置标准化降压药物、没有对药物依从性进行客观评估以及随访者对于患者的分组非盲态等因素有关。但是RADIANCE Ⅱ研究进一步验证了，在没有降压药物干扰的情况下，Paradise超声导管在术后2个月可以有效降低24 h日间动态SBP–7.9 mmHg ，组间差异（–6.3 mmHg ，P ＜0.001）。

RADIOSOUND-HTN研究对超声消融（uRDN）和射频消融（RF-RDN）进行了头对头比较， 结果显示应用uRDN进行主支消融与RF-RDN进行主支+分支+副肾动脉消融血压下降幅度相似，优于RF-RDN仅主支消融，提示消融的连续性和完整性对RDN的疗效有重要影响。

已完成的随机、假手术对照RDN研究的临床特点及动态血压和诊室血压变化见表3和图1。

基于上述RDN临床研究的结果，2020亚洲肾动脉去神经消融术专家共识、2021欧洲高血压学会肾去神经术立场文件、美国心血管造影和介入学会和美国国家肾脏基金会高血压患者去肾神经专家共识以及2023年欧洲心脏病学会/欧洲经皮心血管介入学会RDN在成人高血压治疗中应用的专家共识等多个国家和地区共识文件均建议RDN可作为单独疗法或作为传统降压药物治疗的补充，用于难治性高血压或者未控制及依从性不佳等高血压患者的血压管理。

2023年11月美国食品及药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）基于RADIANCE系列研究结果（RADIANCE-HTN SOLO、 RADIANCEHTN TRIO，RADIANCE Ⅱ和SPYRAL HTN系列研究结果SPYRAL HTN-OFF MED Pilot、SPYRAL HTN-OFF MED Pivotal、SPYRAL HTN-ON MED Pilot和SPYRAL HTN-ON MED）的有效性和安全性批准Paradise^TM超声RDN系统和Symplicity spyral^TMRDN系统用于经生活方式改善和降压药物治疗后，血压仍不能得到良好控制的高血压患者的辅助治疗。

3. 2  RDN降压疗效的持久性

RDN术后降压疗效的持久性备受关注。2019年全球SYMPLICITY注册研究（Global SYMPLICITY Registry，GSR）、2022年SYPRAL HTN ON-MED、SYMPLICITY HTN-3和RADIANCE HTN-SOLO研究相继公布了3年的随访结果，显示RDN的降压效果随时间推移持续存在且有增强趋势，24 h动态血压和诊室血压均显著降低；GSR韩国及中国台湾子研究显示RDN在东亚人群中降压效果更佳。近期发表的单中心、单臂、前瞻性的RDN 10年随访结果显示，RDN术后1、2和10年，24 h ASBP较基线分别降低12.2 mmHg、16.8 mmHg和16.2 mmHg，降压效果持久稳定。RDN长期降压效果见图2~3。

3. 3  RDN降压治疗的安全性

RDN治疗高血压可能发生的安全性问题。（1）肾动脉损伤：包括肾动脉痉挛、血栓、狭窄、夹层、穿孔等；（2）血管穿刺部位并发症：包括血肿、假性动脉瘤、动静脉瘘等；（3）对比剂肾病及肾功能恶化等。随机对照研究、Meta分析和临床注册研究均一致表明RDN治疗高血压术中和术后具有良好的安全性。在SYMPLICITY HTN-3以及第二代RDN研究中，RDN组和假手术组在安全性方面差异无统计学意义，未见与设备相关的重大安全事件或手术相关安全事件。一项纳入50个RDN研究的Meta分析中（5 769例受试患者和10 249例患者-年随访），需要干预的肾动脉狭窄或夹层的发生率在2年内为每年0.2%。另一项纳入48个RDN队列的Meta分析（2 381例） 中，平均随访（9.1±7.0）个月，估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）无显著变化［0.64 ml/（min · 1.73 m²）（95%CI –0.47~1.76），P=0.26］。来自GSR研究3年随访安全性数据显示，心血管死亡率为2.0%，新发终末期肾病发生率为1.6%，新发肾动脉狭窄发生率为0.2%，且没有观察到超过预期的eGFR下降。

3. 4  RDN疗效的预测因子

接受RDN治疗的高血压患者大约有30%对治疗反应不佳或者无反应，目前尚缺乏有效的预测因子来区分对RDN治疗有反应或无反应。

基线血压是预测RDN降压疗效证据较多的参数，基线血压越高，RDN降压效果越显著，但没有特异性。反映交感活性增加的指标，如基线心率快（心率≥73.5次/分）、血浆肾素活性和醛固酮水平增高、合并阻塞性睡眠呼吸暂停等与RDN术后血压反应良好相关。身体质量指数（body mass index，BMI）、腹部肥胖程度与RDN术后反应的关系缺乏一致性。有研究显示反映主动脉硬化的指标主动脉脉搏波速度（pulse wave velocity，PWV）与RDN降压疗效相关，PWV增高，RDN的反应性降低。但所有这些指标/参数到目前为止仍无定论。通过特定的统计学方法处理和分析，夜间动态血压的平均值及变异性被认为具有稳定预测价值，但这一因子也无法用来在术中即时判定手术效果。除患者因素外，RDN的术式也可能会导致手术效果的差异。使用肾动脉内电刺激标测消融可能具有潜在的临床价值，国内外学者也在肾神经标测消融方面进行了积极的探索。所有这些预测因子都需要进一步大规模临床研究来证实。

3. 5  RDN临床研究中疗效评估的新方法

近年来RDN研究中采用了一些新的疗效评估方法，如胜率分析（win ratio）、药物负荷（medication burden）和血压在靶目标范围内时间（time in the BP target range，TTR）等。胜率分析于2012年作为一种评价复合终点的新方法引入，并在心血管研究中广泛采用，其可以使用两两比较来确定临床终点的优先级，提供了一种信息丰富、易于解释的治疗差异。药物负荷是综合考虑患者服用药物的数量、剂量和类型的复合指数，可以更真实地反映患者血压受药物影响的程度，药物负荷越低疗效越优。虽然近期RDN研究引入了几个更详细的指标来量化药物负荷，但这些指标都有局限性，没有一个指标能很好地反映降压药物复杂的药代动力学和药效学特征。既往研究证实血压TTR是心血管事件的独立预测因素。血压TTR越低，全因死亡率越高，两者呈负相关。Mahfoud等对GSR研究中术后6个月的血压TTR与长期MACE的关系进行分析，显示RDN术后6个月每提高10%的血压TTR，可以有效降低术后6~36个月中15%的MACE发生风险。这些新的疗效评估方法的应用，能够减少降压药物对RDN研究结果的干扰，有助于更好地评估RDN的降压疗效及长期获益。

3. 6  中国RDN临床研究结果

近期3项来自中国的RDN临床研究结果在欧洲心血管介入医学大会（EuroPCR2023）和中国介入心脏病学大会（CIT2023）相继公布，为RDN证据链提供了中国数据。3项研究均为前瞻性、多中心、随机、假手术对照设计；入选人群均为服用2种或2种以上降压药物，血压未得到控制的原发性高血压患者；研究过程中均对降压药物依从性进行了控制和评价。SMART研究应用肾交感神经标测选择性消融。6个月时，研究达到了2个主要有效性指标组成的联合终点：（1）两组患者OSBP＜140 mmHg的控制率相当（非劣效检验）；（2）在两组血压控制率相同情况下，RDN组药物负荷指数增加显著降低（–3.25，P=0.003；优效性检验）。Netrod^®-HTN研究应用网篮状6电极消融系统对肾动脉主支、分支及副肾动脉进行消融。主要有效性终点为术后6个月时OSBP与基线相比的变化幅度。研究同样达到有效性终点，与基线相比6个月时RDN组血压显著降低（组间差异–19 mmHg，P＜0.001），优于假手术对照组。Iberis-HTN研究采用螺旋状4电极导管，消融策略同样为肾动脉主支、分支及副肾动脉消融。主要有效性终点为术后6个月时24 h ASBP与基线相比的变化幅度。结果同样显示出RDN良好的降压效果（组间差异–9.35 mmHg，P＜0.0001）。中国3项原创RDN研究采用了自主创新的设备和导管，目前初步报告的研究结果证实在服用2种或2种以上降压药物治疗，血压仍在1~2级未达标的高血压患者，RDN可以有效降低血压或减少药物负荷。研究中与手术或器械相关的严重不良事件发生率极低，安全性良好。中国RDN临床研究概况见表4（上述结果来自会议报告，3项临床研究详细结果目前尚未在学术期刊正式发表）。

3. 7  RDN目前的局限性

尽管随机、假手术对照临床研究证实在未使用或使用降压药物的高血压患者（包括难治性高血压患者）中，RDN降压安全、有效，但目前RDN治疗高血压仍有诸多尚未解决的问题。（1）除了较高的基线血压外，没有其他的指标包括患者其他基线特征、血液动力学参数或生物标志物等被证实可以预测患者对RDN治疗的反应性；（2）缺乏客观有效的标准判断RDN的最适宜人群；（3）没有简单可靠的方法评估RDN术中即刻效果；（4）缺乏在持续未被控制的高血压患者中重复进行RDN有效性的证据；（5）虽然有非直接的证据显示RDN对降低左心室质量指数、逆转高血压介导的器官损伤和动态血压模式等有积极作用，但是没有直接证据表明来自RDN治疗的血压下降在降低心血管事件风险方面的获益；（6）缺乏长期随访结果评估RDN术后降压疗效和肾动脉解剖变化；（7）缺乏针对RDN的精心设计的成本效益研究以及对不同消融技术进行头对头比较优化消融策略等。上述问题，均需要更多的基础和临床研究进一步探索。

RDN降压机制在于减弱肾交感神经与中枢交感神经之间的交互作用、调节全身交感神经再平衡，继而降低肾素-血管紧张素-醛固酮水平、降低外周血管阻力和改善血管重塑等。因此，合并交感神经过度兴奋的高血压患者理论上是RDN的理想适应人群。

4. 1  依据现有的国内外循证医学证据，本科学声明对于RDN在临床应用建议如下：

（1）在难治性高血压患者的降压治疗中，RDN能进一步降低血压幅度、提高血压达标率，可以作为降压治疗的策略之一。

（2）在使用2种及2种以上降压药物规范治疗1个月后，血压仍未控制（诊室血压≥150/90 mmHg和24 h ASBP≥135 mmHg）的高血压患者，需要对患者治疗依从性进行评估、以确定RDN降压治疗的利弊，当利大于弊时，RDN可以考虑作为降压治疗的一种方法。

（3）对治疗依从性差或不耐受多个种类降压药物，从而导致血压未得到有效控制的高血压患者，在患者与医师共同决策过程中表达倾向接受RDN治疗，RDN可以作为降压治疗的一种选择。

（4）在决定进行RDN手术前，应进行诊室血压、动态血压和家庭血压测量，确定血压水平，并对继发性高血压进行充分的筛查。术前必须仔细评估肾动脉解剖结构，明确肾功能是否适合RDN治疗。

（5）在决定进行RDN手术前，对拟行RDN的患者都应该先进行有效面谈及沟通，充分告知RDN可能的获益和风险，以及目前的局限性，同时进行心血管风险的评估和心理评估后方可实施RDN。

（6）开展RDN治疗的中心应该同时具有高水平的高血压诊断和治疗中心、高水平的介入性血管治疗中心。开展RDN介入诊疗术的医师应具备良好的心脏导管或外周导管操作能力；独立处理各种并发症的能力；并在进行严格的培训（模拟器+实践操作）后开展RDN手术。开展RDN介入诊疗的医师应参与RDN的全过程管理，包括病例选择、术前评估、手术计划制定、围术期管理、康复指导和术后随访等。必要时与肾科、血管外科和麻醉科医师组成多学科团队，共同协商决策。

（7）RDN术后至少进行连续1年的随访，评估和监测RDN的有效性和安全性。

4. 2  依据现有的循证医学证据，本科学声明不建议RDN应用于以下高血压患者：

（1）单侧或双侧肾动脉形状结构不适宜手术的患者（肾动脉狭窄＞50%、肾动脉瘤、肾动脉畸形、肾动脉纤维肌发育不良）；

（2）肾移植患者；

（3）eGFR＜45 ml/（min · 1.73 m²）；

（4）6个月内有心血管事件（稳定或不稳定型心绞痛、心肌梗死）、脑血管事件（脑卒中、脑血管意外、短暂性脑缺血发作）；

（5）年龄＜18岁；

（6）未治疗的严重的心脏瓣膜病。

一旦患者考虑接受RDN作为高血压治疗的策略，应该在术前对患者进行充分评估，明确适应证及禁忌证；术中根据不同导管设计特点，进行肾动脉主支或主支+分支消融，消融应覆盖肾动脉的4个象限以获得最大的降压效果；术后定期随访评估RDN治疗的有效性和安全性。RDN临床路径简要流程见图4。

RDN作为一种微创高血压器械治疗技术，虽然临床研究时间较短，但在降压治疗方面已经展示出良好的有效性和安全性。对于已经进行了严格的生活方式干预及降压药物治疗后，血压仍未能良好控制的高血压患者，在排除继发性因素后，并且肾动脉解剖结构适合、没有禁忌证，RDN可以作为这些患者血压管理的一种非药物治疗的方法，提高血压控制率、降低心血管事件风险，使高血压患者受益。

李月平（首都医科大学附属北京安贞医院），卢成志（天津市第一中心医院），蒋雄京（中国医学科学院阜外医院），余静（兰州大学第二医院），马为（北京大学第一医院），胡嘉禄（复旦大学附属中山医院），张毅（上海市第十人民医院）

陈晓平（四川大学华西医院），陈韵岱（中国人民解放军总医院），葛均波（复旦大学附属中山医院），胡嘉禄（复旦大学附属中山医院），霍勇（北京大学第一医院），江洪（武汉大学人民医院），蒋雄京（中国医学科学院阜外医院），孔祥清（南京医科大学第一附属医院），李南方（新疆维吾尔自治区人民医院），李月平（首都医科大学附属北京安贞医院），卢成志（天津市第一中心医院），马礼坤（安徽省立医院）；马为（北京大学第一医院），沈雳（复旦大学附属中山医院），苏晞（武汉亚心总医院），孙宁玲（北京大学人民医院），王捷（江苏省人民医院），王景峰（中山大学孙逸仙纪念医院），殷跃辉（重庆医科大学附属第二医院），余静（兰州大学第二医院），张毅（上海市第十人民医院），张宇清（中国医学科学院阜外医院），周玉杰（首都医科大学附属北京安贞医院）