心思考丨β受体阻滞剂--卡维地洛从高血压到心衰的应用地位

β受体阻滞剂在降压治疗中的地位讨论

β受体阻滞剂虽为高血压治疗的一线药物，但其在降压治疗中的推荐地位一直是近年来高血压领域争论的热点。该类药物的地位被挑战主要是基于阿替洛尔的循证医学证据，其中最典型的是LIFE研究、ASCOT-BPLA研究和一项关于β受体阻滞剂（主要是阿替洛尔）治疗原发性高血压临床研究的荟萃分析。这几项研究均显示出β受体阻滞剂对高血压患者心血管结局的不良影响，致使β受体阻滞剂的一线降压药地位受到质疑。英国和美国的相关指南将β受体阻滞剂从一线降压药物中撤出。

但是分析使β受体阻滞剂的一线降压药地位受到质疑的几项研究发现存在局限性，1）β受体阻滞剂临床试验结果主要来自阿替洛尔；2）降低冠心病事件，脂溶性β受体阻滞剂优于水溶性，而阿替洛尔为水溶性，减少中心动脉压及脉压差作用较弱，缺乏心血管保护作用；3）纳入阿替洛尔半衰期短，大部分研究只一天用一次。那么将β受体阻滞剂退出一线降压药物也因此被质疑。

β受体阻滞剂治疗高血压有肯定的证据。发表在BMJ上的一项荟萃分析，纳入354个RCT研究，比较标准剂量的噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂、CCB、ACEI及ARB的降压作用。结果显示，β受体阻滞剂24小时的降压幅度优于平均值，其降低舒张压的作用尤其显著。该研究肯定了β受体阻滞剂的降压作用。

另外一项囊括55项RCT，涉及195267例高血压患者的荟萃分析发现，与安慰剂相比，β受体阻滞剂在降压的同时，可显著降低高血压患者卒中、心力衰竭及主要心血管事件的发生率。表明β受体阻滞剂具有全面的降压获益。

BPLTTC的一项荟萃研究分析了29项RCT(共162341例患者)中4种降压药(包括β受体阻滞剂、利尿剂、ACEI和CCB)对主要心血管事件发生风险的影响，证实β受体阻滞剂降低事件和死亡风险与其他降压药相当，明确了β受体阻滞剂与其他药物的降压一线地位。

除了具备良好的降压作用，β受体阻滞剂在冠心病的临床治疗中也表现出不俗的效果。一项收录147项高血压研究的大型荟萃分析，含37个使用β受体阻滞剂的试验(仅8项研究为阿替洛尔研究)显示，在预防冠心病与中风的效果上，β受体阻滞剂与其他类降压药同样有效，但在预防冠心病再发生的表现以β受体阻滞剂为最好。表明血压降低就能减少心血管事件，高血压治疗指南应推荐所有降压药。

基于以上数据，中国和欧洲指南推荐β受体阻滞剂作为一线降压药物，2018年ESC高血压指南意见如下：推荐ACEI、ARB、β受体阻滞剂、CCB和利尿剂作为一线降压药物用于初始与维持治疗(IA)；推荐β受体阻滞剂联合其他降压药在有临床需求时使用，如心衰、心绞痛、心梗后、房颤、或孕妇/备孕女性 (I A)；特殊临床情况如合并心绞痛、心梗后、心衰或需心率控制的患者，推荐β受体阻滞剂联合治疗(I A)。

β受体阻滞剂有效抑制过度激活的交感系统是降压和心脏保护的关键。结合中外指南与β受体阻滞剂的降压机制，明确推荐两大类高血压患者为β受体阻滞剂优势获益人群，即高交感性高血压以及合并冠心病、慢性心衰的高血压患者。

β受体阻滞剂的作用机制

卡维地洛在高血压治疗中的特点与优势

β受体阻滞剂具有明显异质性，不同的β受体阻滞剂的药代动力学、药效学特性以及临床效益差别较大。β受体阻滞剂的异质性来自3种主要差异，包括选择性、脂溶性及内源性拟交感活性。β受体阻滞剂的异质性提示，具有血管扩张作用、选择性高、脂溶性强和无内源性拟交感活性作用的β受体阻滞剂，更适合高血压治疗。

卡维地洛属于兼有α受体阻滞作用、脂溶性、无内源性拟交感活性的β受体阻滞剂，同时具备阻滞α受体与β受体的作用。与传统β受体阻滞剂相比，αβ受体阻滞剂在血流动力学方面，可降低系统血管阻力，增加外周血流量和生物利用率。因此，卡维地洛兼顾周围血管扩张作用，有较高的脂溶性，无内源性拟交感活性，是更优的β受体阻滞剂。同时，卡维地洛在减低血压和心率的同时，不影响心输出量，对糖脂代谢无负性作用，是理想的降压药。多项临床对比研究表明，在降血压效果方面，卡维地洛与卡托普利、硝苯地平缓释片和氢氯噻嗪的降压效果相当。

优势1：卡维地洛对于中心动脉压降低作用优于传统β受体阻滞剂

作为αβ受体阻滞剂，卡维地洛具有周围血管扩张作用，与ARB对中心动脉压有相近的作用，优于传统β受体阻滞剂。

优势2：卡维地洛的降压作用可持续24小时

血压昼夜节律的改变与靶器官损害之间密切相关。卡维地洛每日一次给药，即可维持全天血压的昼夜节律。需要强调的是，大多数高血压患者白天血压高，夜间血压低，一天给药一次即可；而对于高交感性的高血压患者，建议一天给药两次。

优势3：相比于传统β受体阻滞剂，卡维地洛提供更多肾脏保护，稳定血糖与血脂水平

卡维地洛可增加肾脏的有效血流量，降低尿微球蛋白水平，降低肾血管阻力，保证肾灌注和GFR。另外，卡维地洛还可稳定血脂和血糖水平，对糖脂代谢影响较小，从而减少新发糖尿病的风险。与传统β受体阻滞剂相比，卡维地洛具有更好的肾保护作用，得到了指南的重点推荐。

优势4：与美托洛尔相比，卡维地洛更加显著提高冠脉血流速度与储备

卡维地洛可扩张小动脉血管，不仅可减慢心率，增加冠脉的血流灌注，还可以提高冠脉血流速度。一项研究纳入伴有低冠状动脉血流储备的高血压性左心室肥厚患者63例，随机分为卡维地洛组和美托洛尔组。6个月后两组患者血压和心率均显著下降；与美托洛尔组相比，卡维地洛左心室重量指数明显下降，肱动脉血管内皮功能、静息状态舒张期冠脉血流峰速度和最大血管扩张程度均显著增加，冠状动脉血流储备也明显增加。可见，与美托洛尔相比，卡维地洛可更加显著地提高冠脉血流速度与储备。

优势5：卡维地洛在合并心衰的高血压患者中更具优势

2016年α/β受体阻滞剂在高血压治疗中应用的中国专家共识指出：既往研究表明对于合并高血压的心衰患者，与传统β受体阻滞剂相比，αβ受体阻滞剂可显著减少相关临床事件发生率，降低患者全因死亡率。对于伴心力衰竭的高血压患者，αβ受体阻滞剂比传统β受体阻滞剂更具优势。

卡维地洛在慢性心衰的治疗获益

β受体阻滞剂在慢性心衰的高血压患者治疗中具有显著的效果，16681例心衰患者的流行病学调查显示，存活组使用β受体阻滞剂的比例显著高于死亡组。而总结基层医院（117个地区的2066所基层医院）慢性心衰治疗用药的情况发现，β受体阻滞剂靶剂量使用比例仅1%。说明β受体阻滞剂应用不充分导致生存数据的显著差异。因此，指南强调β受体阻滞剂治疗心衰要达到目标剂量或最大可耐受剂量。以静息心率降至60次/min的剂量为目标剂量或最大可耐受剂量。

从心衰发病机制来看，受体介导的交感神经过度激活是心脏功能障碍进展的重要机制，贯穿心衰发生发展的全过程。在心衰心脏，主要显著的变化在于β1受体的数目和功能变化，β2和α1受体亦有相应改变。卡维地洛具备αβ受体阻滞作用，一方面可在很大程度上改善肾脏血流，减少由于水钠潴留造成的心衰症状加重，另一方面可全面阻断交感兴奋引发的心脏毒性，从而有效改善心衰的症状和预后。

β受体阻滞剂在治疗心衰方面的循证证据较充实。一项研究在因急性失代偿性心衰入院患者中，根据其基线和出院时β受体阻滞剂的使用情况，得到不同的全因死亡率的Kaplan-Meier估计值，结果发现，在入院和出院时使用β受体阻滞剂，可显著改善因急性失代偿性心衰入院患者的短期和长期预后。另外一项研究观察接受推荐的β受体阻滞剂剂量为0%、1-49%、50-99%或≥100%的患者的死亡率以及各时间点的风险集大小，发现接受了至少50%的推荐β受体阻滞剂目标剂量的患者有更好的生存率。说明β受体阻滞剂的剂量直接关系死亡和/或心衰住院治疗风险。

基于循证证据，指南推荐在病情相对稳定的HFrEF患者，应尽早使用β受体阻滞剂，且终身使用，除非有禁忌症或不能耐受。对于心衰的治疗，强调从小剂量开始逐渐增加剂量，最后达到靶剂量或最大耐受剂量。其中，卡维地洛是代表性β受体阻滞剂。

卡维地洛改善各级CHF患者整体预后

US Carvedilol研究是首个β受体阻滞剂治疗CHF的多中心临床试验，纳入1094例轻、中、重CHF患者，在常规治疗基础上随机接受卡维地洛和安慰剂治疗。首次在较大样本中证实β受体阻滞剂能改善CHF患者预后。这项研究具有开拓性意义，使卡维地洛成为第一个被FDA批准用于心衰治疗的β受体阻滞剂。

卡维地洛显著提高左室功能不全患者生存率

CAPRICORN 研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入1959例急性心肌梗死后左室功能不全、射血分数≤40%患者，比较标准背景治疗基础上，卡维地洛与安慰剂的疗效。结果显示，卡维地洛可提高急性心梗后左室功能不全患者的生存率达23%。

卡维地洛降低严重心力衰竭死亡和事件发生率

COPERNICUS是目前唯一的一项观察β受体阻滞剂对重度心衰患者生存率影响的大规模研究(n=2289)。结果显示：和安慰剂比较，卡维地洛降低重度心衰患者全因死亡率达35%。

相比于其他β受体阻滞剂，卡维地洛在慢性心衰治疗中的获益更具优势，是慢性心衰的首选β受体阻断剂。

与美托洛尔比较，卡维地洛显著降低心衰患者死亡率

COMET研究入选轻、中、重度CHF患者3029例，在利尿剂和ACEI基础上分别使用卡维地洛或美托洛尔，选择剂量建立在心率控制相当的基础上。结果显示，与美托洛尔比较，卡维地洛显著降低患者死亡率达17%。

另外一项迄今为止最大规模的卡维地洛与美托洛尔对于HFrEF生存获益的对比研究也显示，卡维地洛在HFrEF患者生存获益方面更胜一筹。

与选择性β受体阻滞剂比较，卡维地洛显著降低心衰患者死亡率

一项纳入8项心衰相关临床研究的荟萃分析结果发现，与选择性β受体阻滞剂比较，卡维地洛可显著降低心衰患者的全因死亡率。