Circulation丨心力衰竭合并房室瓣病变导管介入治疗的现状与未来方向

在HF患者中，中度或重度继发性二尖瓣反流的患病率在31%至61%之间，其中射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者、因HF恶化而住院的患者以及晚期HF患者的患病率最高。中度或重度TR的患病率在10%至36%之间，具体取决于HF的表型和TR的病因。在门诊患者中，射血分数保留的心力衰竭患者中，中度/重度TR的比例高于HFrEF患者。无论是MR还是TR，都与更严重的充血性HF症状、更低的生活质量以及更高的死亡率和住院率相关。这些关联不受其他混杂因素的影响。因此，可以预期经导管瓣膜介入治疗（TVIs）可能会改善症状和预后。然而，来自随机试验的证据仍然有限。在此，我们讨论了限制有关这些介入治疗有效性和安全性证据的因素，这些因素包括患有MR或TR以及HF的患者表型的异质性，以及试验设计和终点。表1中给出了未来可能改进证据生成的方法，以便临床能够更方便地获取和接受有关疗效和安全性的数据。

表1

患有MR或TR并伴有HF的患者的临床表型可能会对TVI试验的结果产生重大影响（图1）。

图1

➤二尖瓣反流

MR传统上分为原发性和继发性。原发性MR可能会导致HF。对于低风险或中等风险的有症状原发性MR患者，手术是标准治疗方法。EVEREST II（经导管瓣膜缘对缘修复研究）对279名中重度至重度MR患者（其中27%为功能性MR）进行了传统手术与经导管缘对缘修复（TEER）的比较。经导管手术在主要终点方面不如传统手术有效，主要是由于需要手术修复的比例更高，但TEER在 12个月时的安全性更优，且在临床和监测指标终点方面的改善与传统手术相似，5年结果也得到类似证实。根据MR表型不同，发现仅在原发性MR患者中手术效果更佳。因此，根据目前的指南，对于患有原发性MR且存在手术禁忌症或手术风险较高的患者，二尖瓣经导管缘对缘修复术（M-TEER）仍是一种安全的替代方案。

目前，针对原发性MR的治疗，M-TEER与外科手术的头对头对比研究正在高危患者（MITRA-HR 研究）[针对适合高危手术的重度原发性MR患者的多中心研究]和中危患者（REPAIR-MR 研究）[MitraClip REPAIR MR 研究]中进行。新设备的研发以及最近试验的结果可能会将MR的治疗适应症扩大到更多低至中度手术风险的患者。

收缩性心力衰竭中最常见的反流类型是收缩性二尖瓣反流，其又可分为心房诱导型和心室诱导型。多中心研究“经皮二尖瓣修复术MitraClip设备治疗重度继发性二尖瓣反流”（MITRA-FR）和“二尖瓣夹合术经皮治疗功能性二尖瓣反流心力衰竭患者的临床结局评估”（COAPT）均纳入了心室源性SMR（V-SMR）患者，MITRA-FR 研究纳入的患者左心室射血分数（LVEF）为15%至40%，而COAPT研究纳入的患者LVEF为20%至50%。有观点认为，MITRA-FR 与 COAPT 两项研究结果存在差异的原因在于纳入标准不同，MITRA-FR 纳入的患 者 SMR 程度较轻、左心室扩张和功能障碍更严重，且HF病情更重。COAPT试验的5年随访结果证实了M-TEER在5年时具有显著的预后优势。其获益与初始治疗组相比，与单纯指南指导下的药物治疗（GDMT）相比，也具有相似的优势，这为报告的结果提供了内部验证。RES HAPE-HF2（HF者中Mitra-Clip装置的随机研究：针对临床显著功能性二尖瓣反流患者的第二次试验）证实了 M-TEER对患者的益处。

真实世界中的注册研究显示，与具有COAPT类型特征的患者相比，非COAPT类型特征的患者在接受M-TEER治疗后，手术成功率更低，住院期间并发症更频繁，住院时间更长，预后更差。然而，非COAPT类型特征的患者在生活质量及运动能力方面的改善可能与COAPT类型特征的患者相似。对于重度MR，TVI也可能作为植入左心室辅助装置或心脏移植的过渡手段。

此外，M-TEER可能对中度MR患者有益，并改善左心室功能。不过，这些在相邻人群中的应用需要通过随机试验进行评估。MATTERHORN（多中心功能性或缺血性重度二尖瓣反流的经导管二尖瓣修复研究）是一项随机、对照、平行组研究，旨在评估使用MitraClip设备进行经导管二尖瓣修复术治疗中重度二尖瓣反流患者的有效性和安全性，与外科手术治疗进行比较。在1年时，M-TEER在死亡、因HF再住院、中风、再次干预或植入左心室辅助装置的复合终点方面不劣于二尖瓣手术（非劣效性 P<0.001）。

心房型二尖瓣反流（A-SMR）的特征是左心室几何结构和左心LVEF保持正常，但存在心房重构和心肌病。由于COAPT 和 MITRA-FR 试验纳入的患者均为心室相关型二尖瓣反流（V-SMR），因此不能将M-TEER在A-SMR中的效果外推至这些试验的结果。关于TVI在A-SMR患者中的疗效，目前仍主要来自一些观察性研究。在这些研究中，M-TEER 和间接二尖瓣瓣环成形术被证明是安全可行的。并且M-TEER在A-SMR和V-SMR中的疗效相似。

➤三尖瓣反流

TR的不同表型已被三尖瓣学术研究联盟（Tricuspid Valve Academic Research Consortium）分类，这些表型对治疗原发性三尖瓣反流（PTR）影响重大，其由三尖瓣装置的解剖异常引起，可能导致HF。继发性三尖瓣反流（STR）则由右心室（RV）扩张导致的瓣环扩张引起。RV因肺动脉高压或右心房扩大而出现继发扩大和功能障碍。它包括因RV/三尖瓣环扩张导致的房性收缩期三尖瓣反流以及因左心室疾病、左心瓣膜病、肺部疾病、RV功能障碍/重构或心脏植入式电子设备导致的室性收缩期三尖瓣反流。

心脏植入式电子设备相关的收缩期TR根据心脏植入式电子设备是否干扰三尖瓣装置进一步分为两种亚型。TR及其合并症的病因可能在重度 TR 患者接受经导管或外科矫正术前的管理中发挥重要作用。目前建议对有症状的重度PTR 患者且无严重右心室功能障碍者进行手术治疗，对于无症状或轻度症状但初始RV扩张或RV功能下降的患者也应考虑手术。此外，对于重度STR，在进行左心手术时建议进行三尖瓣修复，对于轻度或中度STR且瓣环扩张的患者也应考虑修复。另一方面，孤立性STR手术修复的益处尚未明确，且对于晚期治疗的患者，该手术可能伴有不可忽视的围手术期死亡和并发症风险。最近提出了TRI-SCORE评分来评估孤立性TR手术患者的住院死亡率。随着新型经皮三尖瓣置换装置的不断开发以及许多TR患者手术风险较高，经导管治疗似乎将会被更频繁地采用。然而，即使在这种情况下，也需要进行随机对照试验来直接比较经导管治疗与手术治疗的结果，就像在主动脉瓣置换术以及最近的二尖瓣修复中所做的那样。对于由房颤引起瓣环扩张所致的房性TR，恢复正常的窦性心律可能是有效的。与室性TR相比，房性TR患者的死亡率较低，且这一结果独立于其他临床和超声心动图特征。在真实世界多中心的 TriValve 注册研究（经导管三尖瓣修复疗法）中，在 298 例接受经导管三尖瓣缘对缘修复术（T-TEER）的TR患者中，65 例（22%）为房性TR，233 例（78%）为室性TR。两组的手术成功率和TR减少情况相似。

TR常与左心疾病相关。在一项前瞻性经导管主动脉瓣置换术注册研究中，超过半数中度及以上TR患者在接受主动脉瓣置换术后，其TR情况有所减轻。经导管二尖瓣修复术（M-TEER）后TR改善的程度不一，但观察性研究显示，相当一部分患者可能会出现有意义的改善。

患有TR及其他合并症（包括心房颤动和左心瓣膜病）的患者，需要采取专门的治疗方案，甚至可能需要专门的临床试验，因为这些并发疾病之间相互影响。对于TR与心房颤动或左心瓣膜病是否应同时通过三尖瓣介入治疗进行矫正，还是应依次进行，目前尚无定论。

➤心力衰竭的严重程度及病因

HF的严重程度可能是TVI疗效的主要决定因素，也是试验设计的一个重要因素。在HF晚期治疗MR或TR可能效果不佳。尽管 TVI 的手术成功率与基线左心室LVEF无关，但观察性数据表明，与心功能更严重受损（由LVEF 和 N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）浓度反映）的患者相比，轻度至中度心功能受损患者的MR或TR严重程度对预后的影响更大。从这些数据来看，对于HF程度较轻的患者，TVI 可能带来更大的预后益处。另一方面，这些患者较低的事件风险可能需要更大的研究群体或更长的随访时间。

晚期右心衰竭的特征是器官不可逆的损伤和功能障碍。利尿剂抵抗、肾或肝功能障碍、肠道吸收不良以及营养不良等常见问题，预示着不良预后。因此，在对拟行房室瓣膜介入治疗的患者进行术前评估时，必须进行仔细的临床评估、超声心动图检查，对于T-TEER至少还需进行右心导管检查，这不仅是为了明确瓣膜解剖结构，也是为了预测治疗结果和患者管理。RV功能障碍在二尖瓣和三尖瓣介入治疗中都起着重要作用。心肌应变成像和三维超声心动图是评估TR患者在进行经导管三尖瓣介入治疗前RV几何形状和功能以及对患者进行预后分层的首选方法。超过3伍德单位的不可逆肺血管阻力已被大多数研究采纳为排除标准。收缩期肺动脉压＞70毫米汞柱和收缩期肺动脉压＞60 毫米汞柱分别是TRILUMINATE试验（评估使用三尖瓣修复系统治疗患者的临床结局试验）和Tri.Fr试验（一项多中心、对照、随机、优效、开放标签、平行组研究，旨在测试TriClip在重度功能性三尖瓣反流患者中的植入价值）的排除标准之一。

◼ 继发性二尖瓣反流

对于与HFrEF相关的SMR，应采用GDMT。观察性研究显示，心力衰竭患者，包括接受M-TEER治疗的患者，GDMT的使用率相当低。值得注意的是，GDMT可能会改善左心室功能，促进左心室逆向重构，并在约40%的患者中减少SMR，大多数数据表明血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNIs）以及最近的钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）起到了十分重要的作用。因此，在考虑使用M-TEER治疗SMR之前，必须将GDMT调整至患者可耐受的最大剂量，ARNI和SGLT2i有望发挥显著疗效。在COAPT和MITRA-FR试验中，优化HF药物治疗是两者的一个主要区别。尽管两项试验均纳入了有症状的HFrEF合并SMR患者，但COAPT试验采用了严格的纳入标准，由HF专家组成的中央委员会对GDMT进行评估和优化，然后才进行M-TEER手术。尽管如此，仍有38.8%、39.4%和 19.8%的患者分别仅能耐受3、2和1类GDMT（任何剂量）。其中，β受体阻滞剂的耐受性最佳（93.1%），其次是ACEI、ARB或ARNI（68.5%），然后是盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）（55.0%）。仅有1.9%的患者无法耐受任何GDMT。在RESHAPE-HF2试验中，接受 GDMT治疗的患者比例高于其他两项研究。

◼ 继发性三尖瓣反流

对于严重TR的治疗选择有限，指南中除利尿剂外，没有其他 I 类推荐药物。最近，SGLT2i已被推荐用于所有射血分数保留的心力衰竭患者，无论是否存在瓣膜性心脏病。虽然袢利尿剂可缓解充血，但许多患有严重收缩期TR的患者会出现进行性心肾综合征、利尿剂抵抗以及需要定期静脉使用利尿剂的情况。在肝淤血的情况下，MRA可能具有附加益处，因为肝淤血可能会引起继发性醛固酮增多症。肺血管扩张剂可能有助于减轻部分肺动脉高压患者的RV后负荷和TR。针对GDMT可能对由HFrEF引起的三尖瓣反流有效。小型观察性研究报道ARNI和SGLT2i对心力衰竭患者RV功能的可能有益影响。仍需进一步研究以评估针对HF的GDMT对RV功能的影响，尤其是对TR严重程度的影响。在TRISCEND研究中，药物治疗由研究者自行决定，除非患者有不耐受史，否则稳定剂量的利尿剂是常规用药。在TRILUMINATE Pivotal 中，约 90% 的患者在基线时使用利尿剂，而使用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂或ARNI的患者不到40%。这些数据可能是因为患者中左心室LVEF保留的比例较高所致。在TRILUMINATE关键试验的对照组中，未观察到TR严重程度的改善，这表明药物治疗对左心室LVEF保留的TR患者的RV重塑作用有限，也可能在该试验中药物治疗的处方率较低的缘由。

◼ 在患有心脏瓣膜病（VHD）的患者中，药物治疗（GDMT）的局限性

在患有严重继发性二尖瓣反流的患者中，将GDMT剂量上调仍存在局限性，主要是由于耐受性差。尽管COAPT研究中有一个包括心力衰竭专家的筛选委员会做出了很大努力，但只有极少数患者能够耐受治疗剂量的GDMT。此外，GDMT的优化仅使不到一半的患者的反流程度至少改善了一个等级。对于患有严重功能性TR的患者，GDMT 治疗的证据仍存在空白。

◼ 术后启用药物治疗

成功TVI有助于GDMT， 并因改善了血流动力学状况，如每搏输出量增加、血压升高以及全身、肾脏和肝脏淤血减轻，从而改善了后续的治疗效果。这有助于对抗低血压和肾功能恶化，而这两者是GDMT应用不足的主要原因。欧洲SMR注册中心的一项分析显示，在307名（38%）接受M-TEER治疗的患者中，GDMT的剂量得到了上调。全因死亡风险降低因心力衰竭住院的风险降低了（P=0.020）。这些数据表明，GDMT联合M-TEER对结果有重大影响，因此在方案设计中需要对干预前后GDMT的使用进行标准化。

对于经导管二尖瓣介入治疗而言，如何正确选择患者仍是临床实践和临床试验设计中的重大挑战。根据现行指南，M-TEER仅适用于不适合手术且无需冠状动脉血运重建的患者。随着MATTERHORN和RESHAPE-HF2两项试验近期公布的结果，分别表明对于患有HFrEF且MR程度较轻(平均有效反流口面积：MATTERHORN 试验为0.25cm²小于COAPT试验中的0.40cm²：MITRA-FR试验中的0.31cm²的患者，M-TEER与手术相比在治疗MR方面不劣，且与单纯药物治疗相比，M-TEER在减少心力衰竭事件方面更有效。

在选择患者接受经导管三尖瓣介入治疗以治疗TR时，相较于其他治疗策略(药物治疗或手术)，决策过程应包括：(1)通过临床评估、影像学检查和血流动力学评估来确定 TR 的病因和机制；(2)评估疾病的阶段，即RV功能、肺动脉高压的类型和严重程度、器官损伤；(3)解剖学方面的考虑，即不同经导管三尖瓣介入装置的适用性；(4)评估合并症和手术风险。目前尚无前瞻性临床试验提供关于TVI最佳实施时机的证据。然而，观察性研究提示，在疾病的早期或中期阶段进行干预可能比晚期阶段更有益处。

指南强调了多学科团队在管理VHD中的核心作用。关于房室瓣膜疾病的治疗和干预决策应由具备VHD专业知识的心脏团队做出，该团队应包括临床和介入心脏病专家、心力衰竭专家、心脏外科医生、具有介入成像经验的影像学专家、心血管麻醉师以及其他所需专家（例如电生理学家）。

文献来源：Metra M,Tomasoni D,Adamo M,et al. Evidence Generation and Implementation of Transcatheter Interventions for Atrioventricular Valvular Heart Disease in Heart Failure:Current Status and Future Directions. Circulation.2025 May 6;151(18):1342-1363.