从apoB基因角度分析Lp(a)与LDL致动脉硬化能力

2024-01-29 17:51:10

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降低血浆脂蛋白(a)[Lp(a)]水平和检验Lp(a)假说的靶向疗法的开发，重新激发了人们对尚未完全探索的Lp(a)生物学方面的兴趣。其中之一是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和Lp(a)血浆浓度与动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险之间的相对关联强度。LDL颗粒由多种成分组成，包括胆固醇、胆甾醇酯、磷脂、甘油三酯和载脂蛋白B-100(apoB-100)，其胆固醇含量(LDL-C)通常用于预测ASCVD风险，并且是推荐的治疗靶点。

Lp(a)的结构中有一个含有相同apoB-100的LDL样颗粒，另外还有一个与apoB-100共价连接的Apo Lp(a)颗粒，与LDL颗粒相比，Lp(a)促炎氧化磷脂(OxPL)含量明显更高。那么Lp(a)是否比LDL对ASCVD的危害更大？

为了评估它们对ASCVD风险的贡献，近期发表在JACC杂志上的一项研究中，Björnson等人在英国生物样本库(UK Biobank)进行了一项独特的分析，定量了LDL相关和Lp(a)相关ASCVD风险。最终得出结论：Lp(a)-apoB的致动脉粥样硬化性是LDL-apoB的6.6倍，为降低Lp(a)的靶向治疗和评估其对ASCVD结局产生的影响提供了强有力的理论基础。

研究方法

利用孟德尔随机化方法评估血浆apoB从质量(mg/dL)转换为摩尔浓度(nmol/L)后，基因预测的ASCVD风险变化。使用英国生物样本库(UK Biobank)人群进行全基因组关联研究，确定了2个单核苷酸多态性簇：第一种包含仅与Lp(a)质量浓度相关的107个变异体[Lp(a)-apoB]，第二种包含仅与LDL-C浓度相关的143个变异体(LDL-apoB)。在这些Lp(a)和LDL簇中，评估apoB遗传预测变异与冠心病风险的关系。

冠心病风险定义为在既往无或有ASCVD临床表现的受试者中，现存或新发致死性和非致死性心肌梗死以及冠状动脉血运重建。

研究结果

研究对象包括UK Biobank中502413例受试者(54.4%为女性)，平均LDL-C为3.56 mmol/L，平均apoB为1.03 g/L (1870 nmol/L)，平均Lp(a)为44.6 nmol/L。

Lp(a)-apoB与冠心病风险的关联梯度(图1B)大于LDL-apoB与冠心病风险的关联梯度（图1A）。

图1 LDL-apoB和Lp(a)-apoB与冠心病风险的关系

在孟德尔随机化分析中，Lp(a)-apoB每升高50 nmol/L，冠心病的OR值为1.28 (95% CI: 1.24～1.33)，而LDL-apoB每升高50 nmol/L，患冠心病的OR值为1.04 (95% CI: 1.03～1.05)(表1)。

表1 Lp(a)和LDL簇中apoB和冠心病风险的遗传预测变异

在确定Lp(a)-apoB和LDL-apoB单位差异的冠心病风险梯度的分析中，通过Lp(a) PGS的ventile(图2B)和LDL PGS的ventile(图2A)研究了apoB与新发冠心病风险的关系。与LDL评分增加相关的apoB差异相比，apoB与冠心病事件发生率之间的关联梯度在与Lp(a)评分增加相关的apoB差异中更为陡峭。说明Lp(a)-apoB与冠心病事件发生率之间的关联更加明显。

Cox比例风险模型显示，apoB每升高50 nmol/L，Lp(a)簇PGS的HR值为1.47 (95% CI: 1.36～1.58)，LDL簇PGS的HR值为1.04 (95% CI: 1.02～1.05)。

图2 使用Lp(a)和LDL PGS研究apoB与冠心病风险

研究局限性

首先，本研究仅代表了一个数据库，主要涉及白种人，还需要更多样化的数据集来进行证实和验证，以推广研究结果。

其次，本研究重点关注LPA基因位点内的变异，但血浆Lp(a)浓度可能受到APOE、LDLR、CETP和APOH基因的影响，而这些在本研究中未被评估。

第三，UK Biobank中未提供apoB异构体和OxPL水平的数据，而这些数据可能为预测Lp(a)介导的风险提供更细的粒度。

第四，本研究中ASCVD结局包括血运重建，这是一个不仅受脂蛋白水平影响，还受医疗服务可及性和主观决策影响的终点。

最后，本研究的参与者未接受强化降脂治疗，并且未报告使用单药或双联抗血小板治疗。因此，本研究的结果可能不适用于接受二级预防强化治疗的患者。

研究结论

本研究证明apoB是一种有用的生物标志物，可以直接用于比较Lp(a)和LDL的相对致动脉粥样硬化性。本研究结果表明，在每个颗粒的基础上，Lp(a)与冠心病事件的关联强度比LDL高数倍。应该注意的是，在总体人群中，Lp(a)水平通常较低，即使Lp(a)颗粒的致动脉粥样硬化性较高，Lp(a)颗粒对总体风险的影响也远小于含量更高的LDL颗粒。然而，在相当一部分Lp(a)水平升高的个体中，Lp(a)对冠心病风险的贡献要大得多。

思考

这项研究的新颖之处在于，研究者没有关注已测定的LDL-C和Lp(a)的冠心病风险，而是采用了由基因决定的这两种脂蛋白簇中的apoB浓度，这有效地使这些脂蛋白之间的apoB血浆浓度标准化。如果LDL和Lp(a)颗粒中的apoB浓度相等，那么ASCVD风险是否还存在差异?答案是肯定的，因为Lp(a)-apoB与较高的ASCVD风险显著相关。这种方法减轻了测量LDL-C时的偏倚(LDL-C仅反映LDL颗粒中的胆固醇含量，而未反映可能导致ASCVD风险的其他成分)，并且避免了Lp(a)测量的复杂性。

在同一期JACC发表的研究中，Marston等人在UK Biobank进行了另外一项独立分析，利用血浆总apoB- 100和Lp(a)水平，计算非Lp(a)-apoB和Lp(a)-apoB水平，回答了一级预防中类似的问题。在中位12.0年随访期间发生的共计13736起主要心血管事件中，每100 nmol/L的Lp(a)-apoB的HR为1.24，而非Lp(a)-apoB的HR为1.05。这些结果与本研究的分析方向相似，但关联强度较弱，这可能是由于使用了一级预防队列，而一级预防队列已知的风险显著低于ASCVD确诊患者。

这两项研究表明，当以每个颗粒中相同数量的apoB进行分析时，Lp(a)与6.6倍高的ASCVD风险相关，即Lp(a)-apoB增加20 nmol/L与LDL-apoB增加132 nmol/L所导致的ASCVD风险相同。这一发现引出了一个问题：除了apoB外，在单个颗粒中还存在哪些差异可以解释这种风险差异。首先，一种可能性是大小和密度的差异：Lp(a)含有LDL样颗粒的大多数成分，但由于相对于蛋白质含量，其甘油三酯和胆固醇含量较少，因此比大多数LDL颗粒更小、更致密。小而密的颗粒更容易进入血管壁，更容易氧化，并且比大而密的颗粒更容易致动脉粥样硬化。其次，一些研究表明，Lp(a)和LDL颗粒的蛋白质组，即次要相关蛋白，是不同的。例如，Lp(a)颗粒往往具有更高的促炎性蛋白水平，如补体因子，这些蛋白可能以不同的方式介导ASCVD风险。第三，Lp(a)每个颗粒含有1个载脂蛋白(a)，这是一种与纤溶酶高度同源的蛋白，但缺乏可能介导抗纤溶作用的蛋白酶活性。这种特性可能会使平衡倾向于已存在血栓的扩张或生长，而不是溶解，从而导致急性ASCVD。然而，由于血浆Lp(a)或LPA基因变异与静脉血栓栓塞缺乏遗传或强流行病学关联，这种特性的体内效应最近受到了质疑。第四，Lp(a)是促炎性OxPL的优先载体，多项研究表明，Lp(a)对ASCVD和主动脉狭窄的影响有很大一部分是通过其OxPL含量介导的。

然而，每个粒子的ASCVD风险并不能说明全部情况。大多数人的LDL颗粒比Lp(a)颗粒多得多。尽管单个Lp(a)颗粒在颗粒水平上可能具有更强的致动脉粥样硬化作用，但LDL颗粒上apoB和胆固醇分子的绝对相对过量在全球范围内导致了更高的个体水平和人群风险。

本研究具有两个临床意义。首先，为了全面描述ASCVD风险，必须至少对所有成年患者进行一次Lp(a)检测。其次，为通过使用具有强效和特异性的药物来靶向降低Lp(a)提供了理论依据，这可能产生有临床意义的益处。实现这种益处的基准是相对风险降低20%，即LDL-C降低1 mmol/L或38.67 mg/dL。在一级或二级预防中，实现20%相对风险降低所需的Lp(a)绝对降幅估计范围为32～101.5 mg/dL (80～254 nmol/L)，这种水平的降幅对于正在开发中的所有基于RNA的Lp(a)药物来说都是可行的。

总之，本研究提供了证据表明Lp(a)颗粒比LDL颗粒更容易导致动脉粥样硬化。然而，在大多数患者中，LDL颗粒的致病率显著高于Lp(a)颗粒。这些观察结果将Lp(a)和LDL-C介导的ASCVD风险置于临床背景中，并提示颗粒特征和颗粒数量均是预测ASCVD风险的重要变量。

原文链接：

https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacc.2023.10.039

https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacc.2023.11.008

本文为医谱学术原创文章，转载请标注来源

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