Science Bulletin | 新型完全可降解封堵器治疗膜周部室间隔缺损：一项多中心随机对照试验

1.研究设计和患者

本研究为前瞻性、多中心、随机对照研究，探讨新型全降解封堵器在室间隔缺损治疗中的有效性和安全性。在中国7家医院招募患者。

入组标准：

直径为3 mm~14 mm的膜周部室间隔缺损；

年龄为1~60 岁；体重＞10 kg；

缺损边缘与主动脉瓣之间距离＞3 mm。

排除标准：

其他依赖于室间隔缺损或需要外科手术治疗的心脏畸形；

伴有双向分流或右向左分流的严重肺动脉高压；

主动脉瓣脱垂、中度或重度主动脉瓣反流。

患者首先通过经胸超声心动图 (TTE) 进行研究资格筛选。如果患者符合所有纳入标准，患者或其法定监护人将被告知该研究并签署知情同意书，同意参与该研究。患者经气管全麻后，通过经食道超声心动图 (TEE) 评估 VSD 解剖结构是否符合资格。确定患者适合植入VSD封堵器后，纳入注册研究。注册患者按 1:1 的比例随机分配到使用生物可降解封堵器组或镍钛合金封堵器组。TEE评估后被排除的患者接受外科手术修复。所有接受封堵手术的患者均在出院时、30 天、6 个月、12 个月以及此后每年接受随访。

2.样本量和随机化

样本量计算基于以下预期：使用新型生物可降解封堵器封堵室间隔缺损不劣于使用传统镍钛合金封堵器，成功封堵缺损定义为成功植入封堵器，术后6个月无残余分流或残余分流小于2 mm。根据临床医生的经验，假设使用镍钛合金封堵器封堵缺损的成功率为98%，非劣效边界为8%，在临床上是可以接受的。假设单侧Ⅰ类错误率为2.5%，功效为80%，并考虑10%的退出率，计算每组样本量为54。

3.封堵器与操作步骤

上海形状记忆合金有限公司生产的完全生物可降解封堵器由PDO单丝编织成对称的“双伞”形骨架，腰部填充PLLA非编织纤维，最终经三羧酸循环水解为二氧化碳和水。该封堵器可自膨胀、可回收，并可通过鞘管输送。由于PDO的弹性不如镍钛合金，因此封堵器需借助成型线进行塑形，成型线系在左盘中央，另一端成环，连接线通过结与成型线相连。封堵器腰部直径有4～16 mm多种规格，通过8～10F鞘管输送。输送系统由不锈钢弹簧管和尖端夹钳组成（图1）。本研究使用的金属封堵器也是由上海形状记忆生产，两盘对称，腰部由镍钛合金丝编织而成。

图1 .封堵器成型过程示意图。（a）左侧生物可降解封堵器左盘从输送鞘中释放后呈球形。（b）通过回拉成型线，左侧生物可降解封堵器由球形变为圆盘形，成型线绑在左侧圆盘的中心（红色三角形表示）。（c）右侧生物可降解封堵器右盘从输送鞘中释放后呈球形。黄色三角形表示封堵器的连接铆头，绿色三角形表示连接线。（d）通过回拉成型线并同时推动输送鞘，整个封堵器被成型为“双伞”结构。成型线上有一个结（黑色三角形表示），该结会被拉出封堵器的连接铆头，使释放后的双伞形状保持稳定。

生物可降解封堵器植入方法与镍钛合金封堵器类似。本研究中封堵器是在TEE引导下经心室入路植入。患者经气管下全麻后接受手术，通过微创下胸骨切开术暴露右心室游离壁，在右心室游离壁无冠状动脉区做荷包缝合，经荷包缝合线将套管针插入右心室腔。在TEE引导下，经套管针将0.035英寸导丝经缺损处插入左心室。拔出套管针后，沿导丝将输送鞘经缺损处送入左心室，在TEE引导下去除内鞘和导丝。所选封堵器尺寸比TEE测量的最大缺损直径大1～2 mm，通过预备好的的装载鞘和输送鞘送入封堵器。生物可降解封堵器的释放过程中多了一个封堵器成型的步骤，封堵器左盘从鞘中释放后，需通过左盘回拉成型线，使其从球形变为盘状，待右盘展开后，通过回拉成型线同时推送输送钢缆，将整个封堵器塑形为“双伞”结构，当成型线结头从封堵器连接铆头中拉出后，封堵器即被锁定为“双伞”形状（图1），然后将成型线从封堵器中取出。之后使用TEE重新评估封堵器形状和位置、残余分流情况以及封堵器植入前后的瓣膜反流情况。此后，取出成型线和输送鞘，并绑紧荷包缝合线。所有患者均被转入重症监护室，并拔除气管插管。同时，所有患者术后6个月内每日服用阿司匹林（5 mg/kg）。

4.结果与标准

疗效性终点为术后6个月通过经胸超声心动图（TTE）评估封堵器成功植入率及无残余分流或残余分流＜2 mm的发生率；安全性终点为24个月内封堵器相关并发症发生率，并发症定义为出现死亡、封堵器移位、新发轻度以上或加重的瓣膜反流、心血管外科手术不良事件、栓塞症状或心律失常。

5.可降解封堵器的超声心动图分析

出院前及术后1、3、6、12、24个月，采用QLAB定量分析软件对目标区域进行动态分析，TTE测量心尖五腔心切面和短轴切面下左右两盘面积。

6.统计分析

使用全分析集（FAS）进行基线评估，这是一组以意向性治疗原则为特征的受试者，这些患者随机分配接受封堵手术。使用符合方案集（PPS）进行主要疗效分析，该组患者由对方案的依从性足以确保临床数据表现出治疗真实效果的受试者组成。使用安全性数据集（SS）进行安全性评估，该组患者由接受至少一项安全性评估的可降解封堵器植入受试者组成。数据以平均值±标准差（SD）、中位数（范围）、频率和/或百分比表示。使用SPSS 26.0软件进行统计分析。在适当的情况下，两组间比较采用t检验、韦尔奇t检验、卡方检验、费舍尔精确检验和非参数检验。分析基于意向性治疗原则。所有的显著性检验均为双侧检验，P＜0.05认为具有统计学意义。

1.研究对象

自2019年4月~2020年1月，共125例患者接受TTE筛查，8例患者因解剖结构不符合要求而被排除（6例室间隔缺损上缘距主动脉瓣距离＜3 mm；2例为多发性膜周部室间隔缺损）。117例患者签署了知情同意书，1例患者在术前撤回同意书。8例患者因麻醉后TEE检查不符合要求而未登记，其中2例室间隔缺损上缘距离主动脉瓣较近，4例为多发性膜周部室间隔缺损，2例为三尖瓣及瓣下腱索与缺损黏连。

最终将108例登记入组患者随机分为生物可降解封堵组（54例）和镍钛合金封堵组（54例）（图2）。生物可降解封堵组和镍钛合金封堵组的中位年龄分别为 4 岁（范围：1~38 岁）和 4 岁（范围：1~49 岁）（P= 0.680）。中位缺损大小分别为 4.00 mm（范围：3.00~8.20）和 4.00 mm（范围：3.00~7.50）（P= 0.807）。两组患者的基线临床特征分布相似（表 1）。

图2.研究流程图

表1.基线特征和围术期结果

数值以平均值±SD、中位数（范围）、n（％）或其他形式表示。LVEDD：左心室舒张末期内径；Qp/Qs：肺/体循环血流比值；mPAP：平均肺动脉压。a：U值，独立样本 Mann-Whitney U检验。b：Pearson χ2值，卡方检验。c：t值，独立样本t检验。

2.围术期结果

两组患者均成功完成膜周部室间隔缺损封堵手术。可降解封堵组和镍钛合金封堵组的封堵器中位大小均为6.00　mm（范围 4.00mm~10.00mm）。平均手术时间（即从开胸到胸骨闭合的时间）可降解组为 78.31±29.83 min，镍钛合金组为 63.87±25.06 min（P= 0.008）（表 1）。可降解组3例患者（5.56%）和镍钛合金组1例患者（1.85%）残余分流＜2 mm（P= 0.745）（表 2）。两组患者植入封堵器后主动脉瓣和三尖瓣反流均未加重。两组术后左心室大小均减小。两组均未发生心脏骤停等重大心脏不良事件，且没有患者因失血而需要输血。

表2.超声心动图结果。数值是平均值±SD或n（％）。组间差异已通过韦尔奇t检验或非参数检验（用于连续变量）和皮尔逊卡方检验（用于分类变量）进行评估。AR：主动脉瓣反流；TR：三尖瓣反流；LVEF：左心室射血分数。a：费舍尔精确检验。b：Pearson χ2值，卡方检验。c：t值，独立样本t检验。

3.随访结果

3.1疗效性终点

生物可降解封堵器组仅有1例患者未参加术后12个月的随访。两组所有患者均完成了6个月和24个月的随访。6个月时，两组TTE均未发现＜2 mm的残余分流。因此，两组患者的疗效性终点均达到了100%。两组之间的成功率差异为0（95% CI：-0.066至0.066）。95% CI下限的绝对值为0.066%，小于规定的非劣效性界值8%，因此非劣效性结论有效。两组在术后立即检测到＜2 mm的残余分流消失，在之后24个月的随访期间，均未发生新的室间隔分流。

3.2安全性终点

随访24个月期间，术后心律失常是两组中唯一与封堵器相关的并发症。可降解组和镍钛合金组患者出院前器械相关并发症发生率分别为5.56%（3/54）和14.81%（8/54）（P=0.112）。可降解组3例患者出现完全性右束支传导阻滞（RBBB），镍钛合金组8例患者术后出现不同程度的心律失常，其中RBBB 3例（5.56%），完全性左束支传导阻滞（LBBB）2例（3.70%），左前分支传导阻滞1例（1.85%），频发室性早搏2例（3.70%）。

值得注意的是，3例使用生物可降解封堵器的患者发生的传导阻滞是可逆性的，但在 24 个月的随访中，使用镍钛合金封堵器的患者传导阻滞持续存在。因此，当比较两组 24 个月心电图结果时，生物可降解封堵器组持续性传导阻滞的发生率较低（0/54 vs. 6/54，P= 0.036）。在 24 个月的随访期间，两组均未发生完全性房室传导阻滞。

两组均未出现封堵器相关瓣膜功能障碍。三尖瓣方面，可降解组2例、镍钛合金组1例患者术前有中度反流，封堵器植入后转为轻度或轻度以下反流，VSD封堵术后两组三尖瓣反流均有改善趋势，但差异无统计学意义。主动脉瓣方面，随访中两组均未出现轻度以上反流，少数患者有轻微反流，两组间差异无统计学意义。

随访期间两组均未发生封堵器移位、栓塞、肝肾功能异常、死亡等其他并发症。

4.生物可降解封堵器的降解评价

利用超声心动图评估生物可降解封堵器的降解过程。3个月时超声心动图显示，可降解封堵器表现的高回声区突出于周围心内膜，但随访至12个月时高回声区与周围心内膜处于同一水平。然而，24个月随访时超声心动图未发现室间隔高回声区（图3）。降解过程被量化为高回声区面积的减少，这在生物可降解封堵器的左右盘中均有体现。 

TTE五腔心切面左盘面积从出院前62.74 ± 5.54 mm²减小至12个月时6.67 ± 6.64 mm²，右盘面积从出院前64.42 ± 6.21 mm²减小至18.75 ± 4.08 mm² 。TTE 短轴切面左盘面积从出院前64.67 ± 6.16 mm²减小至12 个月时 7.01 ± 2.62 mm²，右盘面积从出院前67.56 ± 5.19 mm²减小至15.64 ± 3.65 mm²。随访1、3、6、12个月时测得的强回声区面积与出院前比值分别为：左盘93.42%、81.94%、63.07%、10.69%（五腔心切面与短轴切面平均值）；右盘94.76%、86.38%、74.54%、26.17%（图4 ）。

图3 . TTE 显示生物可降解封堵器在24个月随访中的形态变化。（a–f）：出院前及随访1、3、6、12、24个月时分别进行TTE五腔心切面和短轴切面检查。箭头指向封堵器。RV：右心室；LV：左心室；AO：升主动脉。

图 4.在整个 24 个月的随访中，TTE 对完全生物可降解封堵器面积的定量分析。（a）五腔心切面中测量的面积。（b）在五腔心切面中，1、3、6 和 12 个月的随访中测量的两盘面积与出院前测量的两盘面积之比。（c）短轴切面中测量的面积。（d）在短轴切面中，1、3、6 和 12 个月的随访中测量的两盘面积与出院前测量的两盘面积之比。^*P＜0.05。误差条表示平均值的标准误差。

介入技术是心血管领域最伟大的进步之一，而封堵器和支架是应用最广泛的植入器械。金属器械的应用与心脏磨蚀、术后再狭窄、组织压迫等远期并发症有关，而生物可降解材料封堵器的应用有望避免这些风险的发生。遗憾的是，之前的生物可降解封堵器存在降解与内皮化速度不匹配、降解不完全、回弹性较差等问题，从而引发新的并发症，因此生物可降解封堵器尚未得到认可和广泛应用。因此，本研究设计了一种新型的生物可降解封堵器，并对其进行了改进，以解决目前的局限性。本研究将这种新型封堵器的疗效和安全性与传统镍钛合金封堵器进行了比较，发现可降解封堵器的治疗效果不劣于传统封堵器。

对于完全生物可降解材料制成的封堵器来说，首先面临的挑战是如何将器械安全地植入心脏。多项研究已经证明了超声心动图引导下经股动脉或经胸入路进行室间隔缺损封堵的安全性和有效性。这种由PDO单丝编织成对称的“双伞”形骨架，在超声心动图监测下可清晰显示其结构，使得封堵器植入可在超声心动图引导下进行操作。因此，从X线指引释放封堵器到原创超声引导介入治疗的转变，实现了无需金属标记物即可完成封堵器植入的过程。

与膜周部室间隔缺损外科修复相比，经导管封堵术已被证明是一种创伤性更小且疗效相当的治疗方法。尽管这种完全生物可降解封堵器的设计是通过股动脉或经胸途径植入的，但为了最大限度地保证患者的安全，本次试验采用了经胸小切口入路，符合伦理委员会的要求。由于本试验是世界上首个不借助X 射线评估植入完全生物可降解封堵器的研究，为防止在植入过程中出现严重并发症，胸骨下小切口的经胸封堵手术可随时转换为常规开胸手术，以防止在植入过程中出现严重并发症。

由于 PDO 骨架的弹性不如镍钛合金，另一个挑战是如何使生物可降解封堵器在从输送鞘中释放后恢复到“双伞”形状。一种创新性解决方案是在左盘中央系一根成型线，为输送钢缆提供反作用力，使封堵器能够轻松有效地塑形为“双伞”形状。与镍钛合金封堵器植入相比，此封堵器成型步骤需要更多时间，这也解释了生物可降解封堵器组的手术时间更长的原因。

生物可降解封堵器的关键特性是它能够提供足够的强度来为缺损处提供内皮迁移的“桥梁”，直到完全内皮化。据报道，两盘表面完全内皮化需要 3 到 6 个月。PDO 骨架至少维持 90 天，然后进入降解阶段。PDO 骨架具有足够的强度，同时会在封堵器内皮化后迅速降解。PLLA 阻流膜降解速度明显慢于 PDO骨架。PLLA 在 6 个月时部分降解，从而阻止术后VSD分流。因此，这种由 PDO骨架和 PLLA非编织纤维组成的新型“双伞”状封堵器可以完全降解并封堵缺损而无残余分流。

生物可降解封堵器的降解过程可通过超声心动图进行半定量评估。6个月内，封堵器在五腔心切面和短轴切面上呈现“双伞”状，表现为突出于周围心内膜的强回声区，提示封堵器仍具有足够的强度封闭缺损。12个月超声心动图随访时，强回声区与周围心内膜齐平，提示封堵器在此时间段内主要发生降解。使用生物可降解封堵器的患者在随访期间未出现新的心室分流，提示封堵器内皮化与降解之间保持了适当的平衡。此外，左盘强回声区的衰减速度明显高于右盘，提示左盘降解速度快于右盘，可能是由于左心室血流速度快、压力高于右心室所致。由于左右心房压力相近，其他关于生物可降解房间隔封堵器的研究并未发现这种现象。在研发用于治疗其他疾病的新型生物可降解封堵器时，不应忽视封堵器各部位降解的差异性。例如，用于治疗动脉导管未闭的生物可降解封堵器可能会因主动脉侧降解速度快于肺动脉侧而发生移位。因此，应采用不同分子量的材料制成封堵器的两侧，以保持两侧降解均衡。在本研究中，24个月心电图评估中，生物可降解封堵器组持续性传导阻滞的发生率明显较低。这可能归因于生物可降解封堵器能够完全降解。心脏传导阻滞是膜周部室间隔缺损封堵器植入引发的主要并发症。尽管封堵器植入后传导阻滞的具体发生机制尚不明确，但封堵器植入后对周围间隔组织所产生的压力以及封堵器所引起的刺激反应被认为是传导阻滞形成的重要原因。生物可降解封堵器组记录到的可逆性完全性右束支传导阻滞可能是由于封堵器降解导致压力和刺激反应减弱或消失所致。虽然两组在随访中均未发生CABV致死性迟发性并发症，但生物可降解封堵器在内皮化后可完全降解而无任何残留，有望最大限度降低或消除迟发性并发症的风险。

不可避免的是，当前的研究存在一些潜在的局限性，例如两组的样本量都比较小。因此，未来有必要进行更大规模、更长期的随访研究。此外，在这项人体研究中，没有使用动物研究中常规进行的组织学检查来评估封堵器降解和内皮化程度，但是VSD分流并未发生，这也表明内皮化在封堵器完全降解之前就已经完成。尽管在 2 年的随访中，生物可降解封堵器在预防心肌磨蚀和完全性房室传导阻滞方面与镍钛合金封堵器相当（两组均未发生），但却减少了持续性束支传导阻滞和室性早搏的发生。

综上所述，这种新型的PDO和PLLA聚合物完全可降解封堵器可以在超声心动图和成型线的辅助下成功安全植入，并有效封闭膜周部室间隔缺损。研究结果表明，这种完全生物可降解封堵器的疗效不逊于传统镍钛合金封堵器。此外，在安全性终点方面，生物可降解封堵器完全降解，从而降低了术后持续性心律失常的风险。这种全新的封堵器在可降解材料、成型线和超声心动图引导在内的改进，以及逐步降解的特点，为开发用于其他结构性心脏病的新一代生物可降解封堵器铺平了道路。