Circulation:AHA科学声明——揭示瓣膜性心脏病内在机制,瞄准药物治疗关键靶点
瓣膜性心脏病(VHD)是全球范围内致使死亡的常见原因,当下尚无有效的药物治疗手段。严重的VHD需进行瓣膜置换手术或介入治疗,然而这些治疗方法存在高额的医疗费用及术后并发症风险。近日,Circulation发表了一篇来自美国心脏协会(AHA)的科学声明“Unraveling the Mechanisms of Valvular Heart Disease to Identify Medical Therapy Targets:A Scientific Statement From the American Heart Association”。该文章重点介绍了最常见的VHD,涵盖钙化性主动脉瓣狭窄(AS)、二叶式主动脉瓣(BAV)、二尖瓣脱垂(MVP)和风湿性心脏病(RDH),并概述了每种疾病涉及的基本分子发现,同时提出了瓣膜性心脏病的潜在治疗分子靶点。医谱学术特此整理报道。
一、AS
AS是最常见的VHD,根据全球疾病负担,估计每10万人中有116.3例AS。AS的传统危险因素包括年龄较大、男性、高血压、2型糖尿病、血脂异常,特别是脂蛋白(a)[Lp(a)]升高。
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分子机制
有力的流行病学和遗传学证据表明,多种载脂蛋白B胆固醇颗粒与钙化性主动脉瓣疾病(CAVD)存在因果关联,例如低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、残余胆固醇、Lp(a)。针对这些载脂蛋白B颗粒的多变量孟德尔随机化分析指出,LDL-C和Lp(a)在AS中或许具有独立的因果作用,然而当同时考虑Lp(a)时,LDL-C与AS的关联会变弱。若将其他脂质纳入考量,甘油三酯与AS的关联并不显著。Lp(a)促进AS疾病的机制被推测是通过氧化磷脂的作用,氧化磷脂与Lp(a)共价连接并促进基因表达程序,从而导致VICs钙化转化。众多证据显示,炎症是CAVD的早期致病事件。EVs参与生理和病理过程,是CAVD发病机制中的新兴介质,尤其在钙化的起始和进展方面发挥着作用。
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潜在治疗靶点
文章指出,对这些分子靶点和通路进行干预,或许能为靶向药物的开发提供契机(表1)。最令人期待的或许是最新的Lp(a)修饰疗法,例如siRNA分子olpasiran,其在2期临床试验中有效地降低了血浆Lp(a)。积极的长期研究将评估Lp(a)修饰疗法对AS进展和结局的影响(NCT05646381)。在与动脉粥样硬化中明显的靶向通路相互垂直的方向上,其他靶向通路也存在药物开发的机会,这些靶向通路涵盖矿物成核、NOTCH通路、肾素-血管紧张素-醛固酮信号通路和二肽基肽酶4等。
表1 潜在治疗靶点
二、BAV
主动脉瓣的先天性畸形可能会导致BAV,这是最常见的瓣膜畸形。总体而言,在所有因AS而接受瓣膜置换的个体中,约有一半患有BAV,在<60岁的患者中BAV疾病的患病率更高。
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分子机制
遗传连锁研究报告表明,高达89%的病例显示BAV具有可遗传性。然而,在大多数病例中,其遗传基础仍未明晰,这意味着其病理颇为复杂。遗传性BAV与Turner、Marfan以及 Loeys-Dietz综合征存在关联,而且在NOTCH1、GATA4/5/6、SMAD6以及与原发性纤毛和内皮间质转化相关的基因里,发现了罕见的单基因变异。不管最初的病因怎样,BAV疾病的特征是瓣膜小叶结构异常,有时还伴随主动脉扩张,进而导致瓣膜小叶出现异常的血流模式和异常应力应变。相较于三叶式主动脉瓣患者,BAV患者瓣叶结构和生物力学应力的这些变化,或许会造成瓣叶退变和钙化加快。
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潜在治疗靶点
研究发现,BAV在两性之间同样存在差异;出生时,男性婴儿(7.1/1000人)比女性婴儿(1.9/1000人)患病率高3~4倍,这种差异一直持续到成年。解释这种差异的潜在生物学机制仍不清楚。然而,逃避x染色体失活的基因剂量减少被认为是一种促进机制。其潜在治疗靶点见表1。
三、MVP
MVP的特点是瓣膜小叶多余和增厚,在收缩期有1个或2个叶片进入左心房异常下垂。在高达25%的病例中,MVP导致显著的MR,有时需要手术修复,通常是由于多年来逐渐增加的小叶脱垂和反流。
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分子机制
MVP的疑似触发机制部分由基因决定,还可能因二尖瓣的机械应力和正常老化(如细胞数量减少、胶原纤维排列紊乱、弹性纤维增加等)而加速。
除了原发性二尖瓣疾病,MVP也是一些综合征的表现,比如马凡综合征(由FBN1杂合变异引起)、洛伊茨-迪茨综合征(由编码转化生长因子-β受体成分基因杂合变异所致)、血管型埃勒斯-当洛斯综合征(由COL3A1变异导致),部分BAV疾病患者也会出现。在马凡综合征等疾病中,细胞外基质成分受损会致使基质金属蛋白酶分泌增多,进而促使胶原蛋白和弹性蛋白碎片化。而洛伊茨-迪茨综合征中突变的TGF-β通路在瓣膜发育及应对机械应力时发挥关键作用,能促进细胞增殖和肌成纤维细胞分化。
此外,针对家族性非综合征性MVP的研究,揭示了与细胞骨架和平板细胞生物学相关的机制。在人群层面,通过全基因组关联研究对MVP常见基因变异的研究获取了新的见解,也证实了在罕见综合征和家族形式中的发现。近期,血清素与二尖瓣重塑存在关联。血清素转运体SLC6A4(SERT)的多态性与更早需要进行二尖瓣手术有关,Castillero等人报告称,SERT活性降低会加速二尖瓣重塑,并促使其进展为二尖瓣反流。
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潜在治疗靶点
MVP从诊断到需手术干预的潜伏期较长,这使得它适合采用药物治疗来减缓或阻止病情进展。然而,长期治疗需要确保安全,最好没有靶向不良反应和毒性。
在对综合征型和散发型MVP的研究中,有几条证据线索都指向了TGF-β通路。此通路与多个器官系统的基础生物学相关,在发育、损伤反应以及病理(包括癌症)方面均发挥作用,因而成为了多种疾病的热门治疗靶点。
在MVP的遗传学研究里,LMCD1是另一个值得关注的线索。它是GATA6的辅助因子,能抑制肺和心脏特异性启动子的DNA结合,同时还会激活心脏瓣膜发育中的钙调神经磷酸酶/NFAT信号通路,但其在MVP中具体的作用方式尚不明确。LMCD1表达降低会增加MVP的风险,这与在斑马鱼实验中的结果一致。如果它是通过调节钙调神经磷酸酶信号在MVP中发挥作用,那么应该是通过降低其活性。钙调神经磷酸酶抑制剂已获得批准,而激动剂尚未用于临床且开发难度较大。
对于二尖瓣疾病,粘着斑蛋白tensin-1和转录因子glis1也是其他可能的治疗靶点,但其在MVP中的作用机制还有待进一步阐明。总之,长期治疗对安全性的要求以及已确定靶点的多效性,使得MVP的药物治疗充满挑战。
四、RHD
RHD是急性风湿热的长期后果,是免疫介导的对心脏瓣膜及其他心脏结构攻击的结果。
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分子机制
免疫激活通过分子模拟发生,CD4+T细胞和B细胞与链球菌抗原(如M蛋白和A组碳水化合物表位)的反应性相关,产生针对瓣膜内皮和心内膜中蛋白质交叉反应性表位的自身抗体。自身抗体与瓣膜表面结合,增加血管细胞黏附分子1和相关分子的表达,促进T细胞和先天免疫细胞(尤其是巨噬细胞)浸润到瓣膜间质。RHD的早期炎症阶段由T细胞和巨噬细胞产生的促炎细胞因子(如干扰素-γ、白细胞介素-17和肿瘤坏死因子-α)主导。随着慢性炎症发展,在包括转化生长因子-β等典型纤维化介质驱动下,瓣膜发生纤维化。全基因组关联研究确定了RHD的HLA Ⅱ类主要组织相容性复合物风险等位基因,以及其他影响编码先天和适应性免疫系统蛋白质基因的遗传风险位点。FCN1-3基因编码的纤维胶凝蛋白与A组链球菌细胞壁成分结合,触发甘露糖结合凝集素途径的补体激活。
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潜在治疗靶点
RHD的靶向治疗目前较为有限。A组链球菌急性感染的初步治疗以及用青霉素进行二级预防极为重要。过去曾使用非特异性免疫调节剂,如非甾体类抗炎药、皮质类固醇和静脉注射免疫球蛋白,但荟萃分析显示其效果不佳。慢性RHD引发的心力衰竭采用常规疗法,包含利尿剂、限制液体摄入及血管紧张素转换酶抑制剂,很多患者最终需要瓣膜置换手术。
在许多免疫介导的疾病中,针对T细胞活化、促炎细胞因子、细胞黏附分子和补体激活的生物疗法在资源丰富地区广泛应用。基于对RHD免疫发病机制的理解,有理由认为这些疗法对RHD患者可能有效,尤其在疾病早期炎症阶段。然而遗憾的是,在RHD高发的地区,这些新疗法因成本、分布、储存和给药等实际问题面临重大阻碍。
总结
尽管在明确导致VHD发展的机制上已有所进展,但仍存在诸多显著的知识空白。如确定VHD早期发展的主要驱动因素至关重要;现有的成像和诊断方法有待改进;还需持续努力确定新的分子靶点,并将其转化为可行的药物。为了实现这些目标,未来的研究工作需要采用转化研究设计,以连接来自临床、分子和动物模型系统研究的数据。只有这样,VHD的治疗才有望取得更理想的进展。
本文为医谱学术原创文章,转载请标注来源
原文链接:
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIR.0000000000001254
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