文章题目：继发性二尖瓣反流伴右心室功能损伤患者进行TEER后的指南指导药物治疗结果和生存率
文献来源：Mazzola M, Giannini C, Adamo M, et al. Guideline-Directed Medical Therapy and Survival After TEER for Secondary Mitral Regurgitation With Right Ventricular Impairment. JACC Cardiovasc Interv. 2024 Jun 24;17(12):1455-1466.
翻译作者：王义为、刘洋（空军军医大学西京医院）
解读专家：尚小珂（华中科技大学同济医学院附属协和医院）、乔帆（上海长海医院）
研究背景
右心室功能损伤在接受经导管缘对缘修复（TEER）的继发性二尖瓣反流（SMR）患者中是常见的。这些患者对心力衰竭的指南指导药物治疗（GDMT）的依从性较差。本研究的目的是评估GDMT对该患者队列长期生存的影响。
在欧洲经导管修复继发性二尖瓣反流注册中心（EuroSMR）国际注册中，研究选择了SMR和右心室功能障碍（RVI）(三尖瓣环平面收缩偏移≤17 mm和/或超声心动图提示的右心室-肺动脉耦合（RVPAc）<0.40 mm/mm Hg)的患者。滴定指南指导药物治疗（GDMTtit）被定义为3种药物类别的联合处方，在最近的随访中至少达到目标剂量的一半。主要结局为6年全因死亡率。
在TEER之前和最后一次可用的随访中收集了医生酌情开出的药物治疗信息。随访时的药物治疗分类如下：“GDMT”定义为β受体阻滞剂（BBs）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）/血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）/血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNIs）和矿化皮质激素受体拮抗剂（MRA）的共同处方；“滴定的指南导向药物治疗（GDMTtit）”被定义为所有3类药物的联合处方，每种药物的剂量为目标剂量的一半以上;而“非GDMTtit”的定义要么是缺乏这三种药物中的任何一种，要么是处方剂量低于目标剂量的一半。
研究结果
· 基线特征
共有2268名患者入组了EuroSMR。其中，1648例患者有心室功能性SMR，1213例患者有RVI相关的心室功能性SMR。在排除了361名基线和/或随访时药物治疗数据不完整的患者后，研究人群包括852名患者，接受GDMTtit研究人群包括123名，未接受GDMTtit研究人群包括729名，基本患者资料如表1所示：
· 长期生存期(长达6年)
中位随访时间为25个月（IQR: 11-49个月）；91例患者在TEER治疗后6个月内死亡，另有303例患者在随访期间死亡。接受GDMTtit治疗的患者累积长期生存率明显高于未接受GDMTtit治疗的患者（图1A）。此外，与剂量<目标剂量的一半接受GDMT的患者和未接受BBs、ACEIs /ARBs/ARNIs和MRAs共处方的患者相比，接受GDMTtit治疗的患者显示出更好的长期预后（图1B）。
· 倾向匹配后的临床结果比较
倾向评分匹配在非GDMTtit和接受GDMTtit患者中鉴定出117对匹配。两组在临床、超声心动图或手术相关数据之间相比无统计学意义（表2）。
在倾向匹配人群中，接受GDMTtit患者的长期生存率明显高于非GDMTtit患者（61.0% vs 43.1%；95% CI: 49.9%-72.1% vs 95% CI: 31.8%-54.4%；P=0.018）（图2）。
· 长期死亡率的预测因子。
通过基于临床特征的多变量Cox回归模型，以下为全因死亡率的独立预测因素：年龄较大，既往心脏再同步化治疗或植入式心律转复除颤器插入，基线NYHA功能IV级，心肌缺血性病因。在基于生物标志物和超声心动图特征的模型中，较高水平的利钠肽，术后MR ≥3+与总死亡率相关; 相比之下，基线LVEF是生存的预测因子。在2个模型中，接受GDMTtit与总生存率独立相关（图3）。
· 敏感性分析
由于多重共线性问题，EuroSCORE Ⅱ被排除在Cox回归分析之外。作为敏感性分析，我们研究了接受GDMTtit对RVPAc的预后作用，分层的截止值为0.274 mm/mmHg，分层的EuroSCORE Ⅱ的截止值为13%。 接受GDMTtit仍然是所有亚组中全因死亡率的重要预测因子，RVPAc的p - interaction为0.72, EuroSCORE Ⅱ的p - interaction为0.69 (图4)。进一步对LVEF和eGFR亚组进行敏感性分析。接受GDMTtit在LVEF≥30%或<30% （p-interaction=0.33）和eGFR≥46mL/min/1.73m²或<46mL/min/1.73m² (p - interaction =0.75)的患者中证实了其预后作用（图4）。
研究结论
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接受任何剂量的BBs、ACEIs/ARBs/ARNIs和MRAs联合处方的患者比例为43.7%，只有14.4%的患者接受50%以上的目标剂量和3.2%的完全目标剂量。
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在随访中接受BBs、ACEIs/ARBs/ARNIs和MRAs联合处方的患者，以50%的目标剂量与未接受联合处方的患者相比，显示出显著升高的长期生存率（长达6年）；这种益处在倾向评分匹配的人群中得到了证实。
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接受GDMTtit是长期生存的独立预测因子，全因死亡的调整HR为0.60。
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在LVEF、RVPAc、eGFR和EuroSCORE Ⅱ值不同的患者亚组中进行的敏感性分析证实了GDMTtit的预后益处（图5）。
研究局限性
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不同中心对于患者的选择标准和治疗方法在回顾性分析中引入了偏倚，不完整的GDMT数据增加了药物治疗的不确定性，并且由于时间数据不完整，无法评估是否免于住院。
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纳入轻度LVEF降低的患者可能会出现问题，因为该患者亚组中接受联合GDMT的证据不足。此外，在排除LVEF<40%的患者后，GDMTtit的预后益处在本研究的人群中得到证实。
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随访时缺乏血压和肾功能数据。在随访期间，低血压和肾功能损害可能掩盖了GDMTtit的处方真实性。因此，在随访中对GDMT升高耐受的患者可能具有较高的血压/脉压（因此具有固有的心肌收缩性）和较好的肾功能，这可能是该组生存率较高的原因。
SMR是由闭合力和栓系力不平衡引起的，通常是在左室整体扩张和功能障碍，或者是由左室壁引起的运动异常伴相对保存的LVEF的情况下出现。在这种情况下，RVI很常见，并且与TEER后的不良预后有关。超声心动图测量出的相关右心室功能参数可预测TEER后的预后结果。RV后负荷的表征参数，如RVPAc，在RV功能的负荷相关测度中也起作用。事实上，RVPAc的评估值是SMR患者预后的一个强有力的预测因子。然而，严重的三尖瓣反流和RV卒中容量减少可能导致sPAP值较低，从而高估RVPAc值，即便是在RV生理机能严重紊乱的情况下。根据现有研究，我们将RVI定义为TAPSE减少（≤17 mm）和/或RVPAc减少（TAPSE/sPAP <0.40 mm/mmHg）。正常人的TAPSE/sPAP正常值为0.7~2.0 mm/mmHg。根据不同的疾病，确定了预测预后的不同TAPSE/sPAP阈值。然而，考虑到患者特征的异质性和随访时间的不同，这些值不能轻易外推到其他患者人群。在本研究中，将RVPAc<0.40 mm/mmHg作为预测模型临界值，这与HF患者的预后较差有关。重要的是，本研究对RVI的定义结合了TAPSE≤17 mm和/或RVPAc <0.40 mm/mmHg，独立预测了EuroSMR中整个室性SMR队列的全因死亡率。
减少左心室后负荷对于治疗左心相关的RVI，在SMR中至关重要。成功的TEER（MR <1+）可降低左房压，为RVPAc严重紊乱（<0.274 mm/ mmHg）的患者提供显著的预后益处。然而，GDMTtit对长期生存的影响仍未得到充分研究。EuroSMR先前的一项分析报道指出，RVPAc<0.274 mm/mmHg的患者在TEER时接受GDMT治疗，显示出更高的2年生存率。最近的EuroSMR分析显示，在TEER后6个月内，SMR患者因为优化了GDMT，从而降低了全因死亡率和HF住院率。考虑到近50%的患者在TEER后的第一个月内药物剂量发生了变化，在本研究中，根据最新随访的药物处方对药物治疗进行了分类。另一方面，以前报告的大多数变化是药物剂量的微小变化，不影响药物治疗的总体类别。事实上，在本研究的相关人群中，GDMTtit相关的优化在随访期间仅发生在8%的患者中。因此，我们可以假设药物治疗在最初的调整后保持稳定，使我们能够根据最新的处方评估其对长期生存的影响。
在HF患者中，GDMT的处方和剂量在管理方面仍然不足，这主要是因为低血压和CKD，特别是在RVI患者中。据报道，<1%的患者使用了经试验证实的GDMT剂量从而延长生命周期。在本研究的人群中，接受BBs、ACEIs/ARBs/ARNIs和MRAs全剂量联合处方的患者比例在基线时为1.5%，在随访时为3.2%。这主要是因为担心对血压、肾功能和电解质水平的不良影响，从而使得临床医生满足于中等范围的低于目标剂量；但对于这类患者的预后益处尚不清楚。重要的是，本研究发现高于目标剂量50%的GDMT处方与总生存率的显著增加相关，即使在通过倾向评分匹配计算基线特征差异之后也是如此。正如预期的那样，倾向评分匹配了选择更有利的临床特征的患者，因为常规GDMT滴定量的使用在年龄较小、血压较高、肾功能较好的患者中更常见。此外，在患有RVI的SMR患者中，GDMTtit与TEER后6年显著提升60%的生存率相关，这也支持TEER在这一特定人群中的有效性。此外，即使存在RVI，SMR患者在接受TEER治疗时应用多重GDMT的研究已经被证实对预后有利。
在HF药物治疗的背景下，BBs在治疗RVI中的作用仍然存在争议，因为BBs可能会抵消代偿性肾上腺素能机制。然而，在慢性肺动脉楔压升高引起的RVI患者中，阻断肾上腺素能过度驱动可增强左室功能，防止进行性扩张，并对充盈压力产生积极影响。因此，在本研究中，即使在调整协变量后，使用BBs剂量超过目标剂量50%的患者，比低剂量或无BBs治疗的患者具有更高的长期生存率。
与先前的研究一致，年龄较大，NYHA功能Ⅳ级，较高的利钠肽水平和中度或更差的残余MR是全因死亡率的独立预测因素。尽管先前的研究表明TAPSE和RVPAc对中期预后有影响，但本研究中没有发现它们对长期生存有显著影响。以下几个因素可能是这些发现的基础。首先，所有的患者都有基线RVI，这使得在被选中的人群中辨别与RVI参数相关的生存差异变得更加困难。其次，严重降低的RVPAc对短期和中期预后的负面影响可能会随着随访时间的延长而减轻，特别是考虑到大多数低RVPAc患者在TEER后很快就会改善。该研究显示GDMTtit比利用eGFR、LVEF、RVPAc和EuroSCORE Ⅱ来进行亚组区分更能展示出长期生存获益。
与之前的EuroSMR分析相比，本研究还强调了RVPAc≥0.274 mm/mmHg、LVEF>30%的患者的优势。虽然指南建议LVEF≤40%的患者服用联合GDMT，但LVEF在40%-50%之间的患者也可以考虑服用联合GDMT。因此，最近在左室收缩功能障碍的患者中观察到联合GDMT的有益作用。本研究结果强调了专注于优化所有患者类别的GDMT方案和治疗依从性的重要性。在因出现室性SMR而接受TEER治疗的RVI患者中，在长期随访中，以超过目标剂量的一半服用联合治疗HF药物可使全因死亡风险降低40%。虽然耐受GDMT高滴度的能力本身可以选择预后较好的患者，但本研究结果支持在所有患者亚组随访期间反复尝试提高GDMT，而不是满足于中等范围的次优剂量。
空军军医大学西京医院心血管外科博士，副主任医师，副教授，硕士研究生导师。微创结构性心脏病组组长，ECMO组组长。美国马里兰大学医学院博士后。国家心血管病专家委员会微创心血管外科专业委员会委员。专注心血管疾病微创治疗。先后开展微创介入瓣膜病修复及置换术，瓣膜置换术后瓣周漏介入封堵术，主动脉缩窄球囊扩张支架成形术，冠状动脉漏介入封堵术等多项心血管疾病微创治疗新技术。在国内外发表研究论著70余篇，其中SCI论著28篇；主持军队重大专项子课题1项，国家自然科学基金1项，军队及省部级课题各3项；参加“863”重点课题，“十二五”、“十三五”国家重大科技专项等课题13项。获国家专利11项；主编专著1部，副主编专著3部，参编专著8部。获得省级科技进步一等奖1项，并先后获得美国ASAIO青年医师奖，欧洲Euro-ELSO青年研究者奖，中国医师协会心血管外科分会杏林奖，树兰卓越工程青年医师资助计划，中华医学会胸心血管外科分会Lillehei 奖学金及厄尔巴肯奖学金。现任中国医师协会心血管外科分会结构性心脏病专委会委员，中国研究型医院学会血管外科专委会青年委员，陕西省药理学会心血管药理学专业委员会常委，陕西省生物医学工程学会体外循环专业委员会委员，中国医疗保健国际交流促进会心脏重症分会陕西省工作委员会委员。
国家“万人计划”科技领军人才；华中科技大学同济医学院附属协和医院，教授，主任医师，博士生导师；湖北工业大学，教授，博士生导师，博士后工作站负责人；武汉唯柯医疗创始人，董事长，正高级工程师；科技部“十四五重点研发计划”牵头一项、主持一项，参与三项，“十三五重点研发计划”参与一项；国家工信部“揭榜挂帅”首席一项；发明专利80余项，一作/通讯在Eur、JACC等杂志发表论文110篇，最高IF39.8。担任《中国介入心脏病学杂志》编委、《中国胸心血管外科临床杂志》编委等。在著名心外科专家董念国教授领导下实施先心病介入手术两万余例，全国领先；介入瓣膜手术千余例，全国领先，全国督导带教；获湖北省五一劳动奖；吴孟超青年医生基金奖；湖北省科技进步奖特等奖1项，一等奖1项，二等奖3项；中华医学会科技进步奖三等奖1项；教育部科技进步奖一等奖1项；卫生部科技进步奖二等奖1项；获评中国心外科优秀青年医师；中华医学会胸心外科厄尔.巴肯奖；中华医学会胸心外科Lillehei奖；湖北晨光计划人才；黄鹤英才；姑苏人才 (领军人才)；武汉市中青年医学骨干人才项目；光谷3551人才等。其他学术兼职：湖北省“百人计划”科技领军人才；中国医师协会心血管外科分会青委会副主委；湖北省医学会胸心外科分会结构性心脏病专业委员会主任委员；湖北省预防医学会心血管病分会结构性心脏病主任委员；湖北省瓣膜中心联盟副主席；国家CDQI结构性心脏病专业秘书长；亚太结构青年俱乐部核心组成员、理事会成员；中国医师协会心血管外科分会结构性心脏病专业委员会委员；中国医师协会心血管内科医师分会结构性心脏病专业委员会委员；中国医师协会心外科瓣膜病专家委员会委员；国家心脏中心微创心血管外科专家委员会委员；国家心脏中心结构性心脏病专家委员会委员；中国生物医学工程学会介入医学工程分会委员；湖北省侨商协会科技创新委员会副主任委员；中国研究型医院学会医学动物实验专家委员会副主任委员；中国医院协会临床新技术应用专业委员会委员。
医学博士，副主任医师、副教授，海军军医大学（原第二军医大学）附属长海医院心血管外科主任助理。主要从事心脏外科临床、研究工作。在心脏瓣膜病、冠状动脉心脏病、先天性心脏病及大血管疾病的诊断、外科治疗及术后监护领域积累了丰富经验。尤其在瓣膜病介入治疗的临床和研发领域颇具造诣，是长海医院心脏外科瓣膜病介入治疗团队主要成员，开展经导管主动脉瓣置换、经导管三尖瓣置换、经导管二尖瓣成形术等多种瓣膜病介入治疗，是经导管三尖瓣置换装置（Lux-Valve）研发团队的骨干成员、Lux-Valve带教团队主要成员。中国研究型医院学会心脏瓣膜病学专业委员会委员，亚洲心脏瓣膜病学会中国分会委员，亚太结构性心脏病青年俱乐部黄金会员，《中国心血管病研究》杂志青年编委，主持国家自然科学基金1项、上海市科委基金1项，获得上海市人才发展资金资助项目，发表SCI论文近30篇。特长：瓣膜病介入治疗（主动脉瓣介入置换TAVR、三尖瓣介入治疗、二尖瓣介入治疗），瓣膜病、冠状动脉心脏病、先天性心脏病及大血管疾病的手术治疗。
空军军医大学西京医院临床专业型硕士研究生，研究方向为数字化技术指导下的结构性心脏病诊断与治疗。以第一/共一作者发表SCI论文10余篇，参与国家自然科学基金等课题1项，参编专著2部，专利及软著2项。
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