总同型半胱氨酸与心衰关联因“型”而异，叠加血糖异常，心衰风险进一步增加

此前有研究表明，总同型半胱氨酸（tHcy）升高与心力衰竭（HF）风险之间存在关联，但尚无研究评估这种关联是否因心力衰竭亚型而产生差异。近日，发表于Journal of the American Heart Association的一项研究在多族裔动脉粥样硬化队列研究中，探讨了tHcy、整体HF以及HF亚型[射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）和射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）]之间的关系，医谱学术特此报道。

纳入多族裔动脉粥样硬化队列研究中具有基线tHcy和HF数据的参与者（n=6765），采用Cox比例风险回归模型计算tHcy与HF的风险比和95%置信区间，模型根据空腹血糖受损（IFG）/2型糖尿病（T2DM）状态进行分层，并研究了tHcy升高与IFG/T2DM对HF发生率的综合影响。

▪人群特征：

在本研究的6765名参与者中，有385例新发HF病例，其中包括168例HFpEF和164例HFrEF。总随访时间为90868.15人年（最短0.088年，最长17.57年），平均随访时间为13.43年。898名参与者的tHcy测量值>12 μmol/L。tHcy浓度较高的参与者更有可能是年龄较大、吸烟、患有高血压和（或）正在服用降压药，以及患有糖尿病的患者。

▪主要结果：

tHcy>12 μmol/L与总体HF（HR=1.52）及HFpEF（HR=1.84）风险显著相关（P=0.0008），但与HFrEF无显著关联（HR=1.29，P=0.207）。

▪分层分析：

相比于血糖正常者，在血糖异常（IFG/T2DM）的个体中，tHcy升高会使整体HF的风险增加（HR=1.53 vs. 血糖正常人群HR=1.05）。

▪协同效应：

tHcy升高且伴有血糖异常的个体，其整体HF和HFrEF在统计学上显著增加，且HFpEF风险亦有增加的趋势。

▪亚型差异：

相比于血糖异常，tHcy似乎对HFpEF风险影响更大，而血糖异常在驱动HFrEF方面似乎更为重要。

本研究在一个大型多族裔队列中证实了tHcy与HF风险之间的关联，首次证明了tHcy的影响因HF的亚型而有所差异，并且tHcy对HFpEF的影响似乎比HFrEF的影响更大。

本研究首次在大型多民族队列中探究了tHcy浓度与HF亚型之间的关系，tHcy升高与HFpEF之间存在显著关联，但与HFrEF无显著关联。当根据空腹血糖/糖尿病状态对参与者进行分层时，IFG和T2DM患者中，tHcy升高与HF风险之间的关联更强，这表明两者引起的内皮功能障碍和炎症具有协同作用。然而，交互作用检验在统计学上并不显著。在评估tHcy升高和血糖异常对HF风险的综合影响时发现，同时存在这两种风险因素的个体，其整体HF、HFpEF和HFrEF的风险均增加。不过，风险比趋势表明，相比于血糖异常，单独的tHcy升高是对HFpEF更具影响力的风险因素；而对于HFrEF风险而言，血糖异常则比tHcy升高更具影响力。

最近一项对12项研究的荟萃分析（共纳入1530名HF患者）得出结论，与对照组相比，HF患者的tHcy显著升高，并且tHcy浓度与纽约心脏协会心功能分级呈正相关。然而，12项研究中有8项研究的HF患者数量较少（<100），而且这些研究以及其他先前的研究缺乏种族或民族多样化的队列。因此，本研究是这一文献的重要补充。

目前已明确，HFpEF是一种异质性疾病，通常与包括糖尿病在内的合并症所驱动的促炎表型相关。全身炎症会导致心脏微血管功能障碍、左心室重构、心肌僵硬、胶原沉积增加，最终导致左心室舒张功能障碍。鉴于Hcy已被证实会促进全身血管炎症和血管疾病，研究假设tHcy升高会加剧已明确的、可导致HFpEF的促炎过程。研究中即便对已知会引发HFpEF合并症相关的协变量（高血压、腰围增加、IFG/T2DM）进行调整后，tHcy依然与HFpEF发病率增加存在显著关联，这表明Hcy是HFpEF的独立风险因素。另外，研究数据还支持tHcy升高和血糖异常之间存在协同作用，当两种风险因素同时存在时，HFpEF的风险更高。此前尚无研究报道过这些关联。

另外，血糖异常对HFrEF风险的影响似乎比tHcy升高更大，但血糖异常和tHcy升高的共同作用会显著增加HFrEF的风险。先前的研究证实，高同型半胱氨酸血症在IFG/T2DM患者中比非IFG/T2DM患者中风险更高，并且已证明糖尿病会使个体对高同型半胱氨酸血症更为易感，这种协同的“双重打击”被认为是由两者导致的内皮功能障碍和氧化应激所致。然而，这些研究缺乏不同HF亚型的相关数据，因此未来还需要进一步研究，来明确血糖异常和高同型半胱氨酸血症的病理过程共同影响各HF亚型风险的具体机制。

了解HFpEF和HFrEF在风险因素和发病机制上的差异，对于确定针对HF患者的靶向治疗至关重要。特别是，虽然HFrEF已有既定的治疗方法（肾素-血管紧张素系统抑制剂、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂），但针对HFpEF，则需要更多探索。本研究强调了tHcy升高是HFpEF的一个重要风险因素，临床上可对其进行检测，并通过Hcy的疗法[如补充B族维生素（叶酸、维生素B6和维生素B12）]进行靶向治疗。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/JAHA.124.038168

撰稿/Tina；审校：小羊

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