学术分享丨陈茂教授：二叶瓣主动脉瓣狭窄的TAVR治疗
在过去的二十年里，经导管主动脉瓣置换术 (TAVR) 彻底改变了症状性严重主动脉瓣狭窄 (AS) 患者的预后。基于一系列临床随机试验，即使存在一定风险，TAVR已从一项新技术发展为针对有症状的严重AS患者的既定疗法，并且越来越多的二叶瓣主动脉瓣狭窄（BAV-AS）患者接受 TAVR 治疗。为此，四川大学华西医院陈茂教授以“二叶瓣主动脉瓣狭窄的TAVR治疗”为题，带来精彩学术报告，进一步探讨我国的BAV-AS的TAVR治疗现状。
临床上BAV作为成人中最常见的先天性心脏异常，症状通常在成年期出现，对其早期干预尤为重要。在大多数情况下，BAV 疾病会随着年龄的增长而进展，并且手术主动脉瓣置换术 (AVR) 的手术效果得到一定认可。但随着 TAVR 向年轻和低风险人群发展，预计接受 TAVR 的 BAV 患者比例将会上升。BAV也由于其独特的技术挑战，对它的介入治疗也代表了TAVR的复杂解剖场景。
01 目前BAV-AS患者TAVR治疗存在挑战
陈茂教授提到BAV-AS更多是年龄的因素，尤其研究我国的外科数据后就会发现，患者若因为主动脉瓣狭窄去做手术，随着年龄的降低，二叶瓣式构成比更高一些，其中7-8岁患儿，二叶瓣式占比达到50%左右，由此可见在我国的二叶瓣式TAVR比例相对较高。在研究国内外的多篇TAVR治疗文献后，可以看到我国比世界其他地区拥有更高的BAV-AS发生频率，可能也跟年龄较轻有关。
BAV-AS患者的TAVR治疗
但根据2021年的欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲心胸外科协会（EACTS）瓣膜性心脏病管理指南的建议，对于BAV-AS患者，以及需要手术的相关疾病（如主动脉根部扩张、复杂的冠状动脉疾病或严重的二尖瓣返流），外科的开胸主动脉瓣置换术（SAVR）仍然更合适。对此，陈茂教授解释说这可能也跟TAVR在BAV-AS治疗中面临的一些技术挑战关系密切。
从BAV的解剖学来看，它是不对称结构，呈椭圆形瓣环，由2个不等大的瓣尖(由于2个瓣尖融合形成1个较大的瓣尖)组成，中间有一个脊(通常在较大的那个瓣尖中间)。它具有偏心环、不对称瓣膜钙化及脊钙化，以及大小不等或体积庞大的小叶的特点。
BAV的解剖
以及二叶瓣瓣环位置与瓣口的位置存在“瓣环-瓣口”不匹配问题。
不匹配
正是由于上述特殊的解剖特征，临床上会导致患者出现一系列临床并发症。例如植入的TAVR瓣膜扩张不是圆形的或非适当的扩张，这可能也会影响未来瓣膜的耐久性问题。由于患者瓣环和瓣口的尺寸不匹配，对于医生在选择TAVR的尺寸时无形中增加了难度，如果选择尺寸不恰当，有可能会导致贴壁不良，甚至移位，也可能会增加严重PVL的发生概率，在这种情况下的进一步治疗，无论是后扩或是valve-in-valve总会带来一些潜在的问题和风险。此外，二叶瓣通常会合并升主动脉病变，也就是表现为升主动脉的明显增宽，而TAVR只能解决瓣膜的问题，不能解决升主动脉扩张问题，遗留下来的问题未来也可能会导致大血管并发症，例如破裂或夹层等严重病变也在所难免。
BAV对临床诊疗的影响
虽然BAV-AS的TAVR治疗挑战依然存在，但临床上也不乏TAVR手术及相关研究。在2022年的《Front Cardiovasc Med.》杂志中，有篇关于《接受经导管主动脉瓣置换术的二叶瓣主动脉瓣狭窄患者：系统评价和荟萃分析》的文章。该研究根据系统评价和荟萃分析的首选报告项目 (PRISMA) 指南，纳入了对接受 TAVR 的 BAV 患者的观察性研究和随机对照试验，最终分析共纳入 43 项研究。
系统评价和元分析 (PRISMA) 2020 流程图的首选报告项目
研究结果中可以看出，使用早期设备的人群并发症和不良结局的发生率通常高于使用新一代设备，包括转换为 SAVR、需要第二个瓣膜、中度或重度 PVL、主要血管并发症、设备故障、急性肾损伤（AKI）、危及生命或大出血、心肌梗死（MI）、新的永久起搏器植入（PPI）、中风和住院死亡率；中风、主要血管并发症、30天随访死亡率；BAV 和 TAV 受试者中的卒中、新的 PPI、1 年随访死亡率，此外还有院内冠状动脉阻塞、新的 30 天 PPI、BAV 人群中的 30 天 MI。因此，整体来说相对于老一代的瓣膜，新一代瓣膜对于二叶瓣和三叶瓣来说，同样可以取得更好的效果。
BAV和TAV患者的手术并发症发生率和结果
在院内分析方面，可以看到接受 TAVR 治疗的 BAV 患者需要第二个瓣膜的风险较高和中度或重度 PVL比 TAV 患者，早期和新一代设备分层结果一致。此外，BAV 患者转换为 SAVR和设备故障，在接受早期设备的患者中具有一致的结果。新的 PPI在 BAV 患者中比 TAV 患者以及在新一代设备接收器中更常见。BAV 患者发生 AKI和中风的风险高于 TAV 患者，但当分层为早期和新一代设备时，没有观察到显著差异。
在 TAVR 后 30 天，新的 PPI在 BAV 中比在 TAV 中更常见，结果与新一代设备一致。此外，在 30 天死亡率方面未观察到差异。在 1 年的随访中，BAV 患者的死亡率低于 TAV 患者，使用早期设备的患者的结果一致。
BAV和TAV在住院期间（A）30天（B）和1年（C）手术并发症和结果
最终得出结论，尽管转换为 SAVR 的风险更高、需要第二个瓣膜、中度或重度 PVL、设备故障、AKI、中风和新的 PPI，TAVR 似乎是选定的二尖瓣重度 AS 患者的可行选择，这具有潜在的益处1 年生存率，尤其是在使用新一代设备的低手术风险人群中。需要更大规模的随机研究来指导候选人的选择，并验证 THV 在 BAV 人群中的持久性能。
02 针对BAV中TAVR挑战的策略
1.基于超环形结构的尺寸确定
对于二叶瓣的各种尺寸策略，陈茂教授引用本院近几年研究成果深入探讨。当然，他强调说这些方法还有待大型队列研究来确认其是最优化的瓣膜尺寸选择方法。
陈教授还引入一张图片形象分析了，所有方法都基于一样的理论。从下图中可以看到二叶瓣升主动脉根部的复合体类似于“火山口”一样的结构，表现为红色的代表瓣环的径线，黑色代表真正限制瓣膜扩张的径线，这也是不匹配的地方。
引用图
2019年《JACC Cardiovasc Interv》杂志发表了《从植入后支架几何形状了解经导管主动脉瓣假体与超环结构之间的相互作用》文章，主要目的也是为了更好地了解TAVR后 Lotus 瓣膜的支架几何形状及其对瓣膜尺寸选择的潜在影响。该研究回顾性分析了 32 名接受Lotus瓣膜植入的患者的连续多排螺旋计算机断层扫描 (MDCT) ，假体横截面沿其长度以 3 毫米为增量进行分析。框架面积最小的平面被定义为腰部。术前 MDCT 上相应的腰部平面由周围结构（如钙沉积、连合融合和连合间隙）确定，称为上环。参照腰部植入后支架的几何形状限制上环扩张的区域。
得出结论，即植入假体和解剖结构之间的主要干扰发生在瓣环上方。从瓣环到瓣环上面积的减小可以解释植入比传统瓣环测量所建议的更小的瓣膜的可行性。陈茂教授解释说，Lotus瓣膜是一种柱状瓣膜，这也很方便我们在植入瓣膜后，从瓣环位置逐层往上CT扫描，来观察真正限制瓣膜扩张的区域，也才最终发现限制位置不在瓣环而是在瓣环上4-6mm。
TAVR后识别腰部和确定相应上环的步骤
该队列中瓣环和超瓣环建议的瓣膜尺寸比较
假体腰部和上环在自然环水平以上的距离
2021年该院又在《生物医学杂志》上发表了针对《自膨式经导管主动脉瓣框架内的力分布：来自体内有限元分析的见解》的文章。该研究发现BAV 和 TAV 患者的最大力量水平位于天然瓣环较高的位置。最大力水平的瓣膜框架面积从BAV 中瓣环处的 437.4 (239.7) mm2减小到 377.6 (114.3) mm2，但从TAV中瓣环处的 397.5 (114.3) mm2增加到406.7 (108.9) mm2。生物瓣膜框架上的最大力位于生物瓣叶的最低点平面。这是否与生物假体框架和瓣叶完整性和/或功能有关仍有待阐明。
瓣膜框架有限元力学分析
对于BAV-AS的瓣膜选择策略的临床结局，陈茂教授强调，如果选择传统的瓣环测量尺寸，瓣膜移位可能性更高，需要ViV或开胸手术；而若选择Lotus 瓣膜、依据球囊尺寸测量等其他策略，总体还是依据超环形结构来进行测量和选择尺寸的话，还是会发现瓣膜选小概率更大，也有可能会造成瓣周漏，或者患者和瓣膜尺寸不匹配，这对于相对年轻的二叶瓣患者，未来需要做第二个瓣膜的可能性更高，也相应会增加血流动力学的相关问题。
2.重塑二叶瓣主动脉根部解剖结构
对于重塑瓣膜根部解剖结构，如果选择瓣环重塑，相对也是破坏性的预扩，这种激进的方式可能会导致瓣环破裂，或者血流动力学不稳定；当然也可以选择被动的适应，但血流动力学的结果也不会太理想。所以适度的重塑非常重要。
在2020年有篇文章研究了用沙漏形球囊重塑BAV-AS，并评估了使用几何沙漏形球囊进行预备性解剖重塑以优化TAVR治疗BAV-AS的安全性和实用性。
沙漏型球囊
研究发现，与标准圆柱形球囊瓣膜成型术相比，在 BAV 中自膨胀 TAVR 之前使用沙漏型球囊进行预备性重塑与显著更好的手术结果相关，并可能鼓励更有希望的结果。
3.使用新一代TAVR设备
《美国心脏病学会杂志》发表了一篇关于《早期和新一代装置经导管主动脉瓣置换治疗二叶瓣主动脉瓣狭窄》的文章，该研究发现在比较早期和新一代装置的临床结果中，中度或更大程度的瓣周漏发生率较低，而新一代装置的装置成功率较高；然而，两组之间在新的永久性起搏器植入、30天死亡率和早期安全终点方面没有显著差异。随着设备的进步，程序结果得到改善。与早期装置相比，两种新一代装置的瓣周漏频率均较低；如图所示，特定的新一代装置提高了瓣环破裂率和第二次瓣膜植入率。
早期和新一代装置TAVR治疗BAV-AS
03 TAVR治疗BAV-AS的终生治疗策略
BAV-AS患者有很多问题需要我们进一步思考，由于该类患者相对比较年轻，未来关于起搏器的植入和瓣膜耐久性问题也是我们临床医生值得关注的问题。此外，陈教授建议还应更加关注冠脉入路问题，因为这类患者冠心病伴发的概率比正常人高，未来需要做冠脉处理的可能性也更高，那TAVR之后冠脉的路径又会如何？以及如果是ViV或是redo-TAVR后，可行性如何，利用现在治疗手段可以把冠脉通路改善到何种程度等，也是我们面临的棘手问题。
1.TAVR之后冠脉的路径
2022年《EuroIntervention》杂志上发表了一篇《二叶瓣与三叶瓣主动脉瓣狭窄经导管主动脉瓣置换术后的冠状动脉通路》文章，该研究基于 CT 模拟，在BAV 与 TAV中使用自扩张经导管心脏瓣膜 (THV) 研究 TAVR 后的冠状动脉通路问题。
BAV 与 TAV在TAVR后冠脉通路
研究发现左冠状动脉 (LCA) 与 THV 相关的挑战性冠状动脉通路的发生率为 21.2%，右冠状动脉 (RCA) 为 17.7%，0 型 BAV 患者遇到 THV 相关的挑战性 LCA 通路的发生率少于 TAV对应物。LCA 和 RCA 分别有 3.1% 和 1.4% 观察到 NL (原生小叶)相关的挑战性冠状动脉通路，LCA 和 RCA 分别有 5.9% 和 17.0% 的 THV 相关复杂冠状动脉通路；然而，在各组之间没有发现显著差异。适合指导 LCA 接合的最佳透视视角比例在各组之间相似（64.0% vs 70.0% vs 62.1%），但适合指导 RCA 接合的比例在 0 型 BAV 组中显著更高（31.4% vs 4.3% vs 9.1%）。
最终得出结论，在 TAVR 后，相当大比例的 BAV 和 TAV 患者的冠状动脉通路可能具有挑战性或复杂性。Type 0型BAV相较Type 1型 BAV 和TAV解剖结构可能更有利于 TAVR 后冠状动脉通路。
2.redo-TAVR冠脉阻塞风险
对于此问题，该院同样于今年在《JACC Cardiovasc Interv.》杂志发表了《二叶瓣与三叶瓣主动脉瓣狭窄患者重做 TAVR 期间冠状动脉阻塞的风险》文章。
该研究在 2014 年 1 月至 2019 年 12 月期间，对 86 例 0 型 BAV、70 例 1 型 BAV 和 132 例接受 1 个 VenusA-Valve (Venus Medtech) TAVR 的 TAV 患者进行计算机断层扫描 (CT) 模拟分析。
研究结果发现36.1% 的左冠状动脉口 (LCO) 患者和 27.8% 的右冠状动脉口 (RCO) 患者在重做 TAVR 期间观察到 CT 确定的冠状动脉阻塞风险；然而，0 型 BAV 组的发病率显著低于 1 型 BAV 或 TAV 组。在重做 TAVR 期间，瓣叶撕裂技术可能无法改善 61.5% 的受威胁 LCO 和 58.8% 的受威胁 RCO 的冠状动脉血流。0 型 BAV 组的百分比显著或数值上低于其他组。最终得出结论，即解剖特征的差异可能会影响未来重做 TAVR 的可行性。0 型 BAV 解剖结构与重做 TAVR 期间 CT 确定的冠状动脉阻塞风险的发生率较低相关，并且小叶撕裂技术可能更可行以确保该人群的冠状动脉血流。
redo-TAVR冠脉阻塞风险
3.连合对齐植入技术
对于连合对齐植入技术评估TAVR后瓣尖对称性和冠状动脉开口偏心率及其对冠状动脉通路的影响，今年《JACC Cardiovasc Interv.》杂志的《瓣尖对称性和冠状动脉开口偏心率及其对 TAVR 后冠状动脉通路的影响》文章有作分析。该研究对 200 个TAV和 200 个 1 型BAV的心脏计算机断层CT扫描。评估瓣尖对称性和冠状动脉开口偏心率。此外，计算并比较了右冠状动脉瓣/左冠状动脉瓣和右冠状动脉（RCA）/左冠状动脉（LCA）开口重叠视图。
连合对齐技术评估
研究发现BAVs (52.5%) 比 TAVs (2.5%) 更常见严重的瓣尖不对称 (＞135°) (P ＜ 0.001)，其中非冠状动脉瓣尖是最常见的优势瓣尖。发现 RCA 口比 LCA 口更经常偏心（＞20°）（分别为 28% 和 6%；P ＜0.001）。考虑到右/左心尖重叠视图，95% 的患者右冠状动脉尖-左冠状动脉尖中心线与 RCA-LCA 中心线之间存在＜20°偏差（TAV，97%；BAV，93%）。在所有病例的 75% 和 98% 中，右/左尖瓣和冠状动脉口重叠视图的差异分别为＜10°和＜20°。
最终得出结论，即使用右/左尖瓣重叠视图获得 TAVR 中的连合对齐，也是在大多数 TAV 和 1 型 BAV 的冠状动脉口之间的近中心植入一个经导管心脏瓣膜连合的有效方法。术前 CT 评估对于评估瓣尖对称性和冠状动脉开口偏心率仍然至关重要。
04 总结
综上所述，陈茂教授总结道：
1. TAVR在BAV-AS的临床应用中是安全可行的，其1年死亡率与外科手术和TAV相似，而且最新一代THV效果更高。此外，CT扫描是制定手术计划的必要条件，以及二叶瓣中钙化的脊+高度钙化的小叶与不良预后相关。
2. 但是，我们还应注意，BAV与TAV相比卒中风险低，但更高植入起搏器的风险高于手术，而且有更高的瓣环破裂风险。此外，其轻度瓣周反流（PVR）的风险高于TAV或外科手术。
3. 未来我们还会面临的问题是，基于解剖类型的瓣膜假体耐久性问题，人工瓣膜血栓形成，以及TAVR术后升主动脉病变的扩张和终生策略的挑战问题。
相信随着祖国医学的进步，未来还会进行TAVR和SAVR的随机试验，以及关于TAVR术后BAV患者的长期随访的更大规模的队列研究，让我们共同期待。
