European Heart Journal | 左心瓣膜性心脏病的血液生物标志物

在AS相关的血液生物标志物中，脂蛋白（a）[Lp(a)] 的临床证据最为充分。多项研究证实：（1）Lp（a）水平＞90 mg/dL可使AS发病风险增加3倍；（2）两个大型前瞻性队列研究（EPIC-Norfolk和UK Biobank）显示，Lp(a)＞50 mg/dL与AS进展显著相关；（3）遗传学研究进一步证实，Lp（a）风险基因型与普通人群AS发病率呈正相关。

值得注意的是，除Lp（a）外，基因决定的脂质代谢异常（特别是低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇和甘油三酯水平升高）同样会显著增加AS发病风险。

BNP的血浆水平与AS的严重程度及临床症状具有长期相关性。研究表明，真正重度AS患者的BNP水平通常高于假性重度低压差AS患者。然而，BNP水平并非AS严重程度的特异性指标，因其可能受多种因素影响，包括心肌功能、年龄、性别及其他合并症。值得注意的是，在心力衰竭患者中，BNP水平的急剧升高通常伴随其抗氧化作用的受损。这表明，BNP的生物活性（而非单纯的血浆浓度）可能是评估AS病理生理影响的更关键参数。

现有研究表明，血浆可溶性生长刺激表达基因2蛋白（sST2）水平与AS患者的症状状态及疾病严重程度存在显著相关性。然而，关于sST2与心肌重构指标的关系，不同研究结果存在差异。

AR可导致血管性血友病因子（vWF）高分子量多聚体（HMWM）水平降低，这一现象在经导管主动脉瓣置换术（TAVR）后尤为显著。其机制在于AR引起的血流湍流会促使vWF的HMWM发生过度蛋白水解。类似的血流动力学改变也见于二尖瓣反流（MR）和AS，尤其在病变严重时更为明显。

此外，研究表明，通过ADP诱导的闭合时间（CT-ADP）可实时评估vWF依赖性血小板功能。由于vWF异常会直接影响止血功能，CT-ADP为此提供了有效的检测手段。然而，目前vWF或CT-ADP的临床应用主要局限于特定场景：①经导管瓣膜介入治疗（如主动脉瓣/二尖瓣介入）的围术期评估；②作为AR及其他VHD严重程度的辅助判断指标。

研究表明，退行性MR患者的血浆结合球蛋白、血小板碱性蛋白和补体成分C4b水平显著降低。这些变化可能与溶血及血小板功能障碍相关，并可能反映剪切应力的增加。此外，较低的高密度脂蛋白和载脂蛋白A1（Apo-A1）水平也与MR的严重程度呈相关性。

尽管这些发现具有重要的科学意义，但目前基于microRNA、蛋白质组学或代谢组学的生物标志物分析（如用于识别二尖瓣脱垂、评估疾病严重程度或预测其进展）尚未达到临床常规应用的标准。

BNP和NT-proBNP已被广泛研究，不仅可用于评估AS严重程度，还可预测房颤、心力衰竭及干预后的死亡风险。然而，其水平受年龄、性别及检测方法（尤其是BNP）影响，导致不同研究中判定左心室功能障碍的阈值存在差异。

为减少这些变异性的干扰，可采用BNP比值（患者实测值÷同年龄、性别及检测方法下的正常上限值）进行标准化。研究表明，BNP比值＞2~3 对死亡率具有重要预测价值。基于此，当前欧美VHD相关管理指南将BNP比值＞3列为低风险无症状AS患者接受AVR的IIa类推荐。

在AS患者中，Hs-cTnI的水平与左心室肥厚和心肌纤维化的程度相关，而非伴随的冠状动脉疾病的严重程度。在EVOLVED随机对照试验中，cTnI被用作检测亚临床左心室失代偿的筛查工具，以帮助优化主动脉瓣干预的时机。未来，Hs-cTnI的升高可能用于识别无症状的重度AS患者，这些患者应尽早接受主动脉瓣置换术（AVR）。

在原发性MR的管理中， BNP比值可作为无症状患者干预时机的参考指标。研究表明，BNP比值<1与药物治疗下的良好预后相关，即使在重度MR患者中亦是如此。然而，早期干预后BNP比值的预测价值可能减弱，这一现象提示心脏损伤可能具有可逆性。

连续BNP监测已被提议用于左心室功能障碍的早期识别和干预时机的判断，但临床应用时需考虑BNP水平的生理性波动。此外，研究发现microRNA（miRNA）可能作为MR相关心肌损伤的生物标志物。

升高的 Lp（a） 始终与更快速的疾病进展相关，这意味着需要AVR的患者比水平正常的患者高；白细胞介素 6 （IL-6） 和成纤维细胞生长因子23是AS不良结局的强预测因子。此外，miR-21的表达水平与AS患者的死亡率显著相关。

而血浆BNP和NT-proBNP水平升高则与SAVR和TAVR术后的不良结局相关，包括长期死亡率。血浆cTnI水平升高也与AVR后结局相关，包括心血管和全因死亡，水平升高提示重度AS或AR患者接受干预治疗后预后较差。

高血浆PCSK9水平与生物假体SVD相关；血浆中高水平的氧化LDL/HDL 比值与生物人工SVD相关；血浆Apo-B和ApoB/ApoA-I比值水平高与生物假体 SVD相关；血浆 ApoB/ApoA-I比值水平高与生物假体SVD相关；较高的钙磷产物是生物假体钙化的强预测因子。

在人工瓣膜血栓形成的预测与诊断中，多项生物标志物具有重要的临床意义。实验室检查通常可观察到以下改变：

（1）凝血功能异常：抗凝水平低于治疗范围（表现为国际标准化比值[INR]降低或特异性抗Xa活性不足）；（2）炎症标志物：中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）、血小板/淋巴细胞比值（PLR）和C-反应蛋白（CRP）升高，尤其是二尖瓣血栓形成患者中更为显著；（3）纤维蛋白降解标志物：D-二聚体水平升高，提示交联纤维蛋白降解产物的存在，可作为凝血激活的敏感指标；（4）自身抗体：IgM和IgG型抗心磷脂抗体可能与二尖瓣、主动脉瓣及三尖瓣人工瓣膜血栓形成相关，建议对所有疑似病例进行检测。

TAVR术后，vWF比值中高分子量多聚体的减少可能有助于检测显著的残余主动脉瓣周漏（PVL）。

此外，近期相关研究强调了即时检测vWF依赖性血小板功能（如CT-ADP）在术后PVL监测中的价值。术后CT-ADP值低于180秒不仅是显著PVL的预测指标，还可能独立导致严重或危及生命的出血事件。