主旨演讲 | 张运院士：系统解码动脉粥样硬化发病机制，分子靶点创新驱动新药研发

张运院士的演讲首先聚焦于AS发病机制的三个前沿方向。第一，其团队在《循环研究》（Circulation Research）上发表的研究首次揭示了巨噬细胞G蛋白刺激α亚基（Gsα）在AS中的核心作用。研究发现，氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）能够激活巨噬细胞中的Gsα，后者通过CREB信号通路，上调清道夫受体CD36和SR-A1的表达，从而促进脂质内吞，加速泡沫细胞形成与AS进展。重要的是，靶向抑制Gsα能够有效减轻AS病变，为AS治疗提供了新靶点。第二，团队在《细胞死亡与分化》（Cell Death & Differentiation）上阐明了巨噬细胞连接黏附分子样蛋白（JAML）的促炎机制。JAML通过PKM2/NF-κB通路激活NLRP3炎症小体，释放大量炎症因子，加剧斑块炎症与不稳定。第三，团队近期在《自然·通讯》（Nature Communications）和《临床研究杂志》（Journal of Clinical Investigation）上发表的两项研究，揭示了泛素连接酶系统的双重调控作用。E3泛素连接酶RNF128通过促进清道夫受体SR-B1的泛素化与内吞循环，加速脂质在斑块中的沉积，从而促进AS进展；而另一种E3泛素连接酶Listerin则发挥保护作用，通过促进胆固醇外排关键蛋白ABCA1的稳定性，抑制泡沫细胞形成，从而延缓AS进展。

在AS检测技术方面，张运院士团队着眼于临床亟需的急性心血管事件预测。他们近期在《自然·通讯》上发表的研究，通过对冠心病队列的血浆代谢组学分析，发现酰基肉碱代谢紊乱是预测心血管事件的共同代谢特征。基于此，他们提出了一种创新的“两步法”风险评估策略：首先基于共同的代谢产物评估心血管复合事件的总体风险，其次根据心衰等特定事件的特异性代谢产物（如甘油磷脂紊乱）评估单个事件的风险。这一策略有望显著提升临床对高危患者的精准识别能力。

在AS干预靶点方面，张运院士展示了其团队的一系列转化医学研究成果。一项发表于《细胞·代谢》（Cell Metabolism）的重磅研究，首次揭示了人造甜味剂阿斯巴甜通过迷走神经刺激胰岛素非依赖性分泌，导致内皮细胞高表达趋化因子CX3CL1，从而招募单核细胞，加剧血管炎症并诱导AS发生，为“健康”甜味剂的潜在风险提供了重要的分子证据。此外，团队在《循环》（Circulation）和《肾脏国际》（Kidney International）等期刊上发表的研究，分别阐明了乙醛脱氢酶2（ALDH2）通过代谢脂质过氧化产物4-HNE 、以及旁斑蛋白NONO通过抑制BMP2基因转录，共同抑制血管钙化的发生。这些研究不仅深化了对血管钙化机制的理解，也为延缓这一棘手的病理过程提供了新的干预靶点。

张运院士的演讲以其团队在过去一年间发表于高影响力期刊的一系列原创性研究为基础，系统性地展示了从分子机制的深层探索，到新型检测技术的开发，再到潜在干预靶点的验证这一完整的科学闭环。这些研究不仅在Gsα、JAML、RNF128/Listerin等多个全新靶点上取得了突破，更为AS这一复杂疾病的精准化、个体化防治提供了坚实的科学基础和广阔的转化前景，充分彰显了中国心血管基础与转化研究的强劲实力和国际影响力。

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