文献分享 | 卵圆孔未闭封堵术在镍过敏患者与非镍过敏患者中的应用：一项随机试验

2025-12-30 18:20:00

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镍是引起金属过敏的最常见过敏原之一，但镍钛合金封堵器植入后镍离子释放对镍过敏患者的潜在影响尚不明确。近期，一项发表在《Circulation: Cardiovascular Interventions》的首个随机试验研究证实，镍过敏患者发生器械综合征的几率显著高于无镍过敏患者（71.4% vs 20.6%，P<0.001）。该研究进一步提示，封堵器材质本身可能影响患者预后。未来，针对特定人群（如镍过敏患者），不含镍或者可降解封堵器具有重要的临床价值。

DOI：10.1161/CIRCINTERVENTIONS.125.015228

摘要

背景

Amplatzer PFO封堵器与Gore Cardioform房间隔封堵器等含镍装置，一般用于经导管卵圆孔未闭封堵术。然而，镍过敏对术后结局的影响仍不清楚。本研究旨在评估镍过敏患者接受卵圆孔未闭封堵术的不良事件风险。

方法

这是一项前瞻性、双盲、随机研究，纳入了患有隐源性卒中和卵圆孔未闭相关缺血性卒中的患者，分别接受Amplatzer PFO封堵器或Gore Cardioform房间隔封堵器植入封堵术。皮肤斑贴试验用于评估镍过敏反应。主要终点是器械综合征的发生率，即患者所报告的症状（胸痛、心悸、偏头痛、呼吸困难和皮疹）的综合情况。

结果

在96名患者中，28名（29.2%）对镍过敏。镍过敏患者发生器械综合征的几率显著高于无镍过敏患者（71.4% vs 20.6%，P<0.001），尤其是新发偏头痛、偏头痛加重和心悸在镍过敏患者中更为常见。所记录的数据中心律失常、出血或卒中方面两组之间未观察到显著差异。多变量分析显示，镍过敏使器械综合征的发生风险增加了10.5倍（调整后的比值比为10.53[95%置信区间，3.17-35.00]；P<0.001）。两种封堵器发生器械综合征的几率相似。

结论

镍过敏患者在卵圆孔未闭封堵术后发生封堵器综合征的风险显著升高。Amplatzer PFO封堵器和Gore Cardioform房间隔封堵器在这类患者中的安全性和有效性相当。这些结论表明，有必要开展进一步的研究以优化镍过敏患者的封堵器选择并改善其预后。

关键词：过敏、金属、介入、卒中

1 背景

隐源性卒中约占缺血性卒中的25%～30%，其原因通常不明^[1]。约25%的普通人群患有卵圆孔未闭（PFO），可导致反常栓塞，主要机制为静脉血栓经PFO绕过肺循环进入体循环^[1]。

虽然PFO相关卒中的总体风险较低，但经导管PFO封堵术已被证实可用于二级卒中预防^[2]。随机对照研究显示，与单纯抗血栓治疗相比，PFO封堵术可显著降低卒中复发风险^[3]。

目前有两种获得FDA和CE认证的PFO封堵器：Amplatzer PFO封堵器和Gore Cardioform房间隔封堵器，二者均由镍钛合金制成。前者为自膨式镍钛合金网结构，后者以膨体聚四氟乙烯膜为主体并由镍钛合金框架支撑。

镍是一种强效过敏原，可导致超过20%的人群出现IV型过敏反应。它能与皮肤和血清蛋白结合，作为半抗原激活CD4+T细胞介导的免疫反应。虽然皮肤过敏反应（主要表现为接触性皮炎）已得到充分研究，但植入镍钛合金封堵器后镍的全身暴露所带来的影响仍知之甚少。已有若干报告将一系列临床体征和症状（统称为器械综合征）与镍过敏联系起来，然而镍过敏在卵圆孔未闭封堵术后的临床意义仍存在争议^[4,5]。

本研究旨在评估镍过敏患者在卵圆孔未闭封堵术后出现不良事件的风险是否增加，评估封堵器选择的潜在影响，并分别评估无镍过敏史或已有镍过敏史的患者是否存在致敏或脱敏现象。

2 结果

研究特征

2021年1月至2024年9月期间，共有104名被诊断为隐源性卒中和卵圆孔未闭相关急性缺血性卒中的患者接受了资格筛选。排除6名拒绝参与的患者和2名接受皮质类固醇治疗的患者后，其余96名患者被纳入分析，并随机接受AmplatzerPFO封堵器（n=48）或GSO（n=48）治疗。共有28名患者（29.2%）被诊断为镍过敏：其中4名（4.2%）为弱阳性反应，16名（16.7%）为强阳性反应，8名（8.3%）为极强阳性反应。无数据缺失、交叉治疗、失访或违反方案的情况，因此意向治疗分析和符合方案分析结果一致（图1）。

图1. 试验流程图

GSO表示Gore房间隔封堵器

患者特征

镍过敏患者与非镍过敏患者的基线特征均衡。镍过敏患者的年龄中位数为44岁（四分位间距为40至47岁），无镍过敏患者的年龄为46岁（四分位间距为37至53岁）（表1）。然而，镍过敏组女性比例显著更高（82.1% VS 32.4%， P<0.001）。值得注意的是，镍过敏患者中自身免疫性疾病更为常见（14.3% VS 1.5%，P=0.024）。基线药物治疗详情、卵圆孔未闭封堵术的适应证、术前检查、血栓形成倾向检测、动态心电图监测以及超声心动图检查结果总结于表S4和S5中。

终点

镍过敏患者发生器械综合征的几率显著高于无镍过敏患者（20例[71.4%] VS 14例[20.6%]，P<0.001；图2），尤其是新发或加重的偏头痛（6例[21.4%] VS 1例[1.5%]，P=0.002）和心悸（14例[50.0%] VS 10例[14.7%]，P<0.001）在镍过敏患者中更为常见。在患者报告的症状中，胸痛（2例[7.1%] VS 1例[1.5%]，P=0.203）、呼吸困难（1例[3.6%] VS 2例[2.9%]，P=1.000）、发热（1例[3.6%] VS 1例[1.5%]，P=0.500）、皮疹（2例[7.1%] VS 0例[0.0%]，P=0.083）或心律失常（3例[10.7%] VS 5例[7.4%]，P=0.688；图3）方面未观察到显著差异。在90天的随访期间，未报告死亡、严重出血、缺血性卒中或短暂性脑缺血发作的病例。仅有1名患者出现轻微出血。此外，在纳入研究的96名患者中，未发生封堵器移位、脱位或栓塞的情况（表2）。

图2 镍离子过敏患者发⽣器械综合征的⼏率显著⾼于⽆镍过敏的患者

图3 新发或加重的偏头痛和⼼悸在镍过敏患者中发生的频率显著提高。患者报告的胸痛、呼吸困难、发热、⽪疹或⼼律失常⽅⾯未观察到显著差异

在对封堵器类型、年龄、性别和RoPE评分进行校正后，镍过敏使复合终点事件的风险增加了10.5倍（校正后的比值比为10.53[95%置信区间，3.17-35.00]；P<0.001）。封堵器类型并未显著改变这种相关性（P=0.207）。

亚组分析

卵圆孔未闭封堵术后90天，共有35名患者接受了重复镍离子皮肤斑贴试验。其中12名（34.3%）被诊断为镍过敏。封堵术后无患者出现致敏或脱敏现象。然而，术前强阳性反应的2名患者术后反应变为极强阳性，术前极强阳性反应的2名患者术后反应变为强阳性，术前弱阳性反应的1名患者术后反应变为强阳性。在镍过敏患者中，对这两种封堵器进行了比较分析。16名患者被随机分配使用AmplatzerPFO封堵器，12名患者被随机分配使用GSO封堵器。两组患者在基线特征、术前药物治疗、诊断检查、血栓形成倾向检测、心电图节律监测结果以及经胸和经食道超声心动图检查结果方面均无显著差异。Amplatzer组（n=11，68.8%）和GSO组（n=9，75.0%）主要终点事件的发生率相当（P=1.000）。在任何次要终点方面均未观察到显著差异（表S6）。

3 讨论

INSPIR试验是首个前瞻性、双盲、随机试验，并采用盲法终点评估，旨在评估镍过敏对接受卵圆孔未闭封堵术患者的影响。该研究结果表明：

有镍过敏记录的患者更有可能出现器械综合征。
在这些患者中，Amplatzer PFO封堵器和GSO封堵器均可植入，且效果相当。
在90天的随访中，未观察到中风、短暂性脑缺血发作或严重过敏反应。
卵圆孔未闭封堵器的植入不会导致对镍的致敏或脱敏。

镍过敏患者在PFO封堵术后是否增加临床综合征风险仍存争议。Kim等人^[8]在38例Amplatzer房缺封堵患者中未发现镍过敏与恶心、偏头痛或胸痛等不良事件相关。Reddy等人^[9]对95例患者中8例疑似镍过敏者行皮肤测试，6例阳性，这些患者均植入GSO封堵器且未出现不良反应；Flores-Umanzor等人的回顾性研究^[10]，对11例确诊镍过敏并植入GSO封堵器的患者亦未见全身过敏反应。

相比之下，Rigatelli等人开展的前瞻性研究纳入46例患者，其中9例术前确诊镍过敏，术后早期8例出现器械综合征^[5]。Slavin等人研究指出^[11]，植入后测试可预测过敏相关症状。近期一项仅基于2项研究的荟萃分析显示，斑贴试验证实的镍过敏可能增加含镍封堵器封堵PFO/ASD后的不良事件风险^[12]。与此相比，既往研究多缺乏盲法，患者症状描述主观性强，且多集中于ASD患者和已退市器械，结论仍需审慎解读。

植入初期，Amplatzer与GSO封堵器均会向血液释放镍离子。研究显示，血清镍浓度通常在术后1个月达峰，但未超过正常上限^[13,14]；随着封堵器在1至3个月内完成内皮化，镍释放趋于停止，血清镍水平随之恢复基线。体外实验表明，GSO因设计差异使镍暴露减少，释放量低于Amplatzer。尽管有推论认为镍释放量减少可能更安全，但目前尚无研究证实血液镍浓度与过敏反应的发生率或严重程度存在线性关联，且两类封堵器在临床结果上未见显著差异。

室上性心动过速，尤其是房颤，是PFO封堵术后最常见的不良事件之一，其机制尚未完全明确。房间隔异物可能通过局部刺激、引发炎症或瘢痕形成，导致各向异性传导^[16]，从而影响巴赫曼束；同时，封堵器周围还可能形成新的折返环路或因左心房生物力学特性改变，从而诱发房颤^[16,17]。多机制并存的异质性特点，或可解释AFLOAT研究中预防性使用氟卡尼未能降低术后室上性心律失常发生率的结果^[18]。

在此背景下，镍过敏可能参与术后房性心律失常的发生^[19,20]。房性心律失常多发生于术后3个月内。AFLOAT研究显示，86.9%病例在术后第1个月内出现房性心律失常，与封堵器植入后镍释放的高峰期相一致^[4]。随后随着内皮化完成、镍释放减少，心律失常发生率下降并接近对照人群^[16]。此外，术后房性心律失常的发生比例（25.4%-26.8%）与普通人群镍过敏患病率相近，且镍过敏患者心悸症状更为常见，但记录到的心律失常差异不显著，可能与术后监测时间有限有关。延长术后心律监测或有助于进一步明确二者关系^[21]。

镍离子皮肤斑贴试验是诊断镍过敏的金标准，其他检测方法缺乏证据支持而不被推荐^[22]。是否在PFO封堵术前常规筛查仍存争议，且目前无心血管领域文献的正式推荐^[23]。皮肤科和过敏学专家共识认为，对有潜在植入物过敏史，尤其是严重过敏史的患者，过敏筛查更具价值^[24]。尽管镍过敏斑贴试验可能有助于识别器械综合征高风险人群，但因症状多数较轻且缺乏替代器械，常规筛查可能并无益处；若未来出现无镍或可降解器械，其临床价值将更为突出。总体而言，因严重镍过敏需手术取出封堵器的情况极为罕见^[25,26]，相关指南亦未将镍过敏列为PFO封堵禁忌证^[27,28]，本研究随访结果亦支持镍过敏患者接受PFO封堵术的总体安全性。

4 局限性

器械综合征包含多种主观症状，难以准确记录且易受安慰剂效应影响。因此本研究对医生和患者实施双盲。研究重点在于比较镍过敏和非镍过敏患者，样本量可能不足以检出Amplatzer PFO 封堵器与 GSO 封堵器之间的差异，相关结果需审慎解读。尽管基于镍皮肤斑贴试验进行分层随机化在理论上更优，但本研究中未观察到组间差异。随访时间设定为90天虽相对较短，但结合两组事件发生率的增加以及镍释放和器械内皮化的潜在病理生理机制，该时间框架仍属合理。

5 结论

结果表明，镍过敏患者在术后90天内发生器械综合征的风险显著高于无镍过敏的患者。此外，AmplatzerPFO封堵器与GSO封堵器之间未观察到显著差异。还需要更大规模的研究来更明确地阐明这一问题。

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创新性

本研究为首个前瞻性、双盲、随机试验，旨在评估镍过敏患者接受卵圆孔未闭封堵术的不良事件风险。结果表明，对镍离子过敏的患者，其在含镍器械植入后的器械综合征（即胸痛、心悸、偏头痛、呼吸困难和皮疹等综合症状）发生率显著提高。

主要研究结果

1.有镍过敏记录的患者更有可能出现器械综合征（偏头痛、心悸、胸痛、呼吸困难、发热、皮疹、心律失常等症状）。

2.在这些患者中，Amplatzer PFO封堵器和GSO封堵器均可植入，且效果相当。

3.在90天的随访中，未观察到中风、短暂性脑缺血发作或严重过敏反应。

4.卵圆孔未闭封堵器置入不会导致对镍的致敏或脱敏。

临床意义

本研究表明，在纳入研究的96名患者中，有29.2%的患者有镍离子过敏。含镍器械植入后，镍离子过敏会使器械综合征的发生风险提高10.5倍，基于此推断，不含金属的封堵器对于镍离子过敏的患者可能为更安全的选择。可降解封堵器由生物高分子材料组成，在减少镍离子释放方面提供了一种全新路径，对于镍过敏患者的临床获益具有积极意义。