学术分享丨崔韬教授：铁沉积与神经系统病变

铁死亡（ferroptosis），是一种细胞程序性死亡方式，不同于细胞凋亡、坏死或自噬。主要机制是在2价铁或酯氧合酶的作用下，催化细胞膜上的高表达不饱和脂肪酸，发生脂质过氧化，从而诱导细胞死亡；此外，还表现为抗氧化体系（谷胱甘肽GSH和谷胱甘肽过氧化物酶4-GPX4）的表达量下降。铁池（free Fe pool）受精确的调节，参与氧自由基的形成、线粒体功能的调节等。

铁死亡的激活途径：GSH系统失活、GPX4活性下降、过度脂质氧化、铁沉积。

铁沉积可致：神经元变性、胶质细胞变性、铁沉积局灶的炎性细胞浸润反应。铁沉积与神经炎性反应可来源于脑血管破裂所致的血红蛋白释放、转铁蛋白或其他调节因子的调节异常、环境中铁暴露。

在大脑中，铁对许多细胞过程至关重要，包括神经递质合成、髓鞘形成和线粒体功能。出生时大脑中没有铁；青年和中年之间其含量迅速增加，此后保持相对恒定。随着年龄的增长，铁的积累主要发生在基底神经节和其他与运动功能有关的大脑区域。在成年期，红核、黑质（SN）和壳核的积累最为明显。此外，参与运动、认知和视觉功能的中央前皮质、前额叶和枕叶皮质也会随着年龄的增长而积累铁。

血脑屏障的内皮细胞吸收Fe后，通过铁泵蛋白（Fpn）把铁暴露于脑间质液中，被铜蓝蛋白氧化为铁离子并绑定到转铁蛋白上（transferrin）。铁蛋白的表达主要通过转录后水平由离子调节蛋白（iron regulatory proteins IRP）调节。由于大脑将过量铁输出回系统循环的能力有限，遗传变异与铁环境暴露的增加等都会导致铁的沉积。Fe被认为是一种具有中等毒性的金属，会对血脑屏障和血脑脊液屏障（BCSFB）造成损伤。从理论上讲，血脑屏障/BCSFB的功能障碍可能会反过来加重Fe向脑的转移增加。

随着老化发展，出现低水平的持续炎性反应，同时免疫能力下降；炎症促进了铁代谢紊乱。

在亚细胞水平上，溶酶体中Fe的螯合增加了促炎细胞因子的表达，如TNFα等，在大脑中引发炎症信号。铁稳态失调影响神经元和神经胶质细胞，导致溶酶体和线粒体功能障碍，不仅导致铁沉积，而且细胞内铁分布不足，均可引发神经炎症过程。细胞内铁可能通过破坏DNA和阻断正常的基因组修复来加速衰老，这一过程被称为铁衰老。

需要重视的是中枢神经系统表面铁沉积与其他疾病的鉴别诊断。铁沉积除了原发病出现外，还可能会由其他疾病引起，如皮层静脉血栓、CAA相关炎症、淀粉样变抗体治疗等。

皮层静脉血栓铁沉积

CAA相关炎症铁沉积

淀粉样变抗体治疗引起的铁沉积

1.概念

神经退行性变伴脑铁沉积是一组进行性的脑部铁盐沉积所致的神经系统退行性疾病，以基底神经节（常见于苍白球和/或黑质）最为明显，表现为进行性加剧的维体外系症状及神经系统症状，具有高度临床异质性和遗传异质性，此类疾病在影像学尤其是磁共振上因铁离子异常沉积而具有特征性的异常征象。

2.NBIA分类

各亚型根据“突变蛋白的相关性神经退行性疾病”模式统一命名，如苍白球黑质红核色素变性或Hallervorden-Spatz综合征是泛酸激酶2（PANK2）基因突变所致，故命名为泛酸激酶相关性神经退行性疾病。

NBIA的亚型众多，但最常见的亚型有4种：

其余明确致病基因亚型约占3%；约有10%的NBIA病例目前尚未发现致病基因。

3.NBIA临床表现

临床表现较为复杂，除了脑部表现外，也有部分患者伴有视网膜病变、痉挛等多系统症状。神经系统方面，主要表现为基底节区及小脑受累，可以出现肌张力障碍、帕金森样表现等。

4.NBIA脑部MRI特征

部分患者脑部MRI具特征性表现，如泛酸激酶相关性神经退行性疾病，苍白球呈“虎眼征”；β螺旋蛋白相关性神经退行性疾病中，黑质铁沉积要大于苍白球，而其他疾病分型中铁沉积大多是苍白球较多；神经铁蛋白病特有的MRI表现是尾核和核壳囊性改变成腔。

5.NBIA代表性疾病

（1）泛酸激酶相关性神经退行性疾病

相关文献报道，该病常见症状以锥体外系为主，帕金森样表现、肌张力障碍、构音障碍、痉挛等。

核磁特征性表现为“虎眼征”，CT可以看到基底节区钙化。

（2）β螺旋蛋白相关性神经退行性疾病

临床表现较多样。

影像学特征黑质铁沉积更突出，目前已有一些核磁方法可进行定量或半定量铁沉积检测。

（3）神经铁蛋白病

临床症状以锥体外系为主，可出现舞蹈病、肌张力障碍、帕金森病、不对称性运动异常等。

影像学上苍白球、核壳、尾状核、齿状核、黑质和红核可见铁盐沉积，以尾核和核壳囊性改变成腔为特有表现。

（4）遗传性铜蓝蛋白缺乏症

影像学表现为小脑萎缩及基底节区、齿状核铁沉积。