以“长城”之名，亮“魅丽”之声——RDN疗法中外新视野
高血压是心血管疾病主要的危险因素之一，我国高血压防治工作仍面临着血压达标率低、患者服药依从性差等关键性问题。RDN（经皮肾动脉交感神经射频消融术）因其以微创介入的方式有效实现了全天候且持续的降压，大大提高了血压达标率和控制率等特点，得到了国内外相关高血压指南和专家共识的支持与推荐。未来，RDN将成为高血压的第三个有效治疗手段，与生活方式干预、药物治疗并驾齐驱，推进高血压防治迈入新的阶段。
2023年9月9日，在第34届长城心脏病学大会举办期间，上海魅丽纬叶医疗科技有限公司（下称魅丽纬叶）主办的“十年磨一剑，降压硬道理—RDN疗法中外新视野”午间卫星会顺利召开。国内外RDN领域著名专家、青年医者、与会同道荟萃一堂，聚焦RDN领域当前最热点话题：国外RDN指南及共识推荐、FDA对于高血压介入治疗的器械评价、Netrod®-HTN中国证据及最新RDN中国科学声明解读、Netrod™-HTN欧洲临床试验启动等，呈现了一场别开生面、意义深远的学术盛会。
本次会议特别邀请首都医科大学附属北京安贞医院周玉杰教授、中国医学科学院阜外医院吴永健教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院王继光教授、台湾大学医学院附设医院王宗道教授担任主席；同时邀请天津市胸科医院丛洪良教授、兰州大学第二医院余静教授、郑州大学第一附属医院韩战营教授担任讨论嘉宾；德国萨尔兰大学医院Felix Mahfoud教授、河南省人民医院刘敏教授、首都医科大学附属北京安贞医院李月平教授、原美国FDA器械中心医务官张明东教授、原美国加州大学旧金山分校心脏中心杨燕斐教授带来精彩学术分享。
周玉杰教授在开场致辞中指出，非药物治疗是高血压治疗领域重要的研究方向，其中RDN是最具前景的治疗方法之一。8月底，FDA（美国食品药品监督管理局,Food and Drug Administration）针对RDN领域两款代表性产品召开评审听证会，结果喜忧参半，引发学术界的广泛讨论，需要明确的是，FDA的听证会投票结果仅是针对某一固定产品的学术意见，不代表FDA最终的决定，更不代表整个国内的学术界对RDN疗法的评价。全球多国及地区的指南、共识及科学声明中对于RDN疗法的价值及推荐早已体现。今年以魅丽纬叶Netrod®-HTN为代表的中国临床试验结果相继公布，无一不展现出良好的安全性和显著疗效，不仅如此，Netrod®网状多电极肾动脉射频消融系统也将在欧洲开展大样本量的真实世界临床研究，这进一步的探索将为RDN疗法积累更多的临床循证证据。相信RDN相关产品将进一步精益求精，尽早上市，应用于临床，造福广大患者。
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Felix Mahfoud教授——RDN欧洲专家共识与ESH高血压最新指南解读
毫无疑问，RDN的相关研究在世界范围内都引起了广泛关注。来自德国的RDN全球最知名专家Felix Mahfoud教授，针对《RDN欧洲专家共识和ESH高血压最新指南解读》进行了精彩的分享。Felix Mahfoud教授在分享中提到，虽然2018 ESC/ESH高血压指南指出不推荐基于器械的降压治疗，除非有更多的研究证明其安全性和有效性，但从目前相关的临床数据来看，RDN的安全性和有效性已通过多个临床试验阳性结果得到有力证实，因此2023 ESC/ESH高血压管理指南中建议，对于eGFR＞40ml/min/1.73m2且使用多种抗高血压药物联合治疗后血压仍未得到控制的患者，或联合药物治疗引起严重副作用和生活质量差的患者，RDN可作为一种治疗选择（ⅡB）。
回顾RDN循证之路：在一波三折中，稳步发展
2018年以前，关于RDN的临床证据有限且结果不一致，尚无足够的证据来证明器械治疗高血压这一方法是安全和有效的，因此ESC/ESH高血压管理指南中对器械治疗高血压的推荐为III类建议。
但近年来情况发生了明显变化，我们在RDN的临床研究方面取得了巨大进展。简而言之，目前有两家产品已有了多项RDN安全性和有效性的随机对照研究结果，一个是美敦力的基于射频能量的Spyral系统，另一个是ReCor Medical的基于超声能量的Paradice系统，关于这两种器械非常重要的临床研究分别是Spryral HTN-OFF MED 、HTN-ON MED系列研究和Radiance HTN SOLO及TRIO研究，两个产品的研究结果均显示RDN组患者术后血压显著降低，而假手术组降低幅度小，这一降压效果同样体现在那些不服药的患者（OFF-MED或SOLO），表明RDN可以有效降低血压。
随着一系列随机对照研究（RCT）和真实世界研究结果的陆续发布，全球各地学术组织和机构相继都对RDN的推荐做了更新。Felix Mahfoud教授对这一变化进行了回顾。
早在2021年ESH就已对RDN阐明了下列重要立场：
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除了生活方式的改变和降压药物治疗之外，RDN是治疗HTN的有循证支持的一种选择。
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作为解决HTN治疗的首要目标，有效降低血压，达到降压目标，RDN扩大了治疗选择。
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RDN被认为是一种安全的血管内治疗方式，基于3年的有效数据显示，没有明显的短期或长期不良影响。
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RDN是一种替代或附加的治疗策略，而不是一种竞争性的治疗策略。
01 自2018年ESC/ESH高血压管理指南发布以来，已经发表了几项高质量随机假手术对照试验，证明射频消融和超声消融在从轻中度高血压到重度和顽固性高血压的广泛患者中具有24小时的降压功效。
02 除了与经股动脉入路相关的风险外，没有明显的手术相关的安全性问题。
03 长达三年的长期随访数据显示，在肾功能正常或轻至中度下降的高血压患者中，新发肾动脉狭窄或肾功能恶化的发生率并未明显高于预期。
04 登记研究和假手术对照试验的数据表明，RDN的持续降压效果至少可达三年（且已有报道长达9-10年的随访数据以证明RDN的长期有效性）。
05 没有坚持抗高血压药物治疗是血压未受控制的主要障碍，应在所有未控制的高血压患者中进行筛查。
06 这个共识对RDN的重要推荐是——RDN可用于成年患者中未受控制的顽固性高血压：诊室血压≥140/90mmHg;24小时动态收缩压≥130 mmHg或日间收缩压≥135 mmHg;降压药≥3种; eGFR≥40 ml/min/1.73m2。
07 对于长期不能耐受降压药物的患者，RDN是一种可能的治疗选择，并且在患者综合决策过程中表达了接受RDN的偏好。
08 应评估患者的总体CV风险，将HMOD和CV并发症考虑在内，并可能影响支持RDN的决策过程。
09 决策过程应考虑到信息互通和受过良好教育的患者的偏好。为了优化共同决策，患者必须充分了解与RDN相关的益处/局限性和风险。
10 包括高血压和心血管介入专家在内的高血压多学科小组应对患者的适应证进行评估，并由被培训过的介入医生实施RDN。
2023年ESC发表高血压管理指南，RDN推荐级提升至ⅡB，意味着RDN可被视为高血压患者一种新的治疗选择。Felix Mahfoud教授最后强调，RDN疗法不具替代性，应该将生活方式干预、药物治疗和RDN疗法结合起来，帮助患者有效降压，以及降低远期心血管风险和死亡风险，这是作为医生的责任。
问题一：有些患者的肾动脉分支异常扭曲，或者存在一些远端的细小分支，这都会导致消融导管难以到达目标位置以达到完全消融的结果。如何解决这个问题？
Felix Mahfoud教授：要了解我们为什么需要进入分支，并不是所有器械都需要进入分支进行消融，大部分消融能量均有一定的穿透深度，如果足够深，在主干内即可成功消融，如超声消融球囊导管。即使在有些病人分支扭曲，无法进入远端分支，只在肾动脉分叉的远端进行消融，大部分的器械也可以达到很好的效果。
问题二：对于使用两种降压药物后血压仍不可控、使用三种及以上药物后血压仍不可控或者对降压药物不耐受的患者，您认为哪种情况更适合RDN疗法？或者您认为RDN疗法更合适被批准的适应证是什么？
Felix Mahfoud教授：如果适应证是未接受降压药物治疗的轻中度高血压患者，那么将会有数以百万计的潜在高血压患者可接受RDN疗法。但作为一个指导委员会或者专家共识委员会，需要考虑公共卫生资源和资金的问题。这也是我认为RDN不适合作为高血压患者一线治疗方案的原因，它并不适合推荐给未接受过降压治疗的高血压患者。
问题三：大多数RDN临床试验受试者为顽固性高血压或不受控制的高血压患者，也许对药物有抗药性的患者对RDN也有抵抗性，是否可以改变思考方式，选择无抗药性的患者，或许会获得更好的治疗效果？
Felix Mahfoud教授：随机对照试验结果已经证明RDN对难治性高血压患者的有效性。对于某些难治性高血压患者，使用多种降压药物后血压仍较高，说明药物治疗可能不是最好的治疗方式。那么在RDN试验中，我更倾向于选择更年轻的患者更早地实施这种手术，疗效可能会更加明显，但并不排除顽固性高血压患者。
王继光教授：生活方式干预、药物治疗和RDN疗法是治疗高血压的三种并行的方法，在使用前两种方法无效后再考虑使用RDN治疗只是一个实际操作问题，并没有否定RDN对未使用药物治疗患者的治疗价值。要相信，未来RDN的应用会更加普遍，更加广泛。
问题四：您是RDN全球临床试验的先驱者之一，您认为，FDA会如何批复RDN的上市申请？
Felix Mahfoud教授：首先要了解的是，FDA专家委员会针对RDN安全性、有效性和收益风险比的投票结果仅提供一种建议。当综合考虑所有证据时，我认为全球相关研究人员都一致同意，美敦力的Symplicity Spyral系统和ReCor Medical的Paradise uRDN系统在安全性和有效性方面并不存在显著的差异。
然后深入研究细节就会发现，ReCor Medical的Paradise uRDN系统虽然研究规模较小，但其三个随机、对照、安慰剂控制的研究都达到了主要和次要的疗效终点。而美敦力的Symplicity Spyral系统相关研究纳入的患者人群更大，在SPYRAL HTN-OFF MED关键性研究也交出了一份满意的答卷，得到阳性结果，而其On-Med的预试验也同样获得了很好的结果，但On-Med的拓展研究(SPYRAL HTN-ON MED Expansion试验)则遇到“挫折”，没有达到预设的临床有效性主要终点，RDN组6个月时的24小时动态收缩压下降幅度与对照组没有显著差异(-6.5 mmHg vs -4.5 mmHg，P=0.119)，这主要是由于在美国的黑人受试者中假手术组的降压效果明显造成的，如同Simplicity HTN-3试验，因为很多受试者是第一次服用降压药物，所以使得假手术组降压明显，两组之间差异缩小。
这导致了专家组对二者的投票有所不同，我认为FDA会谨慎评估专家小组的投票结果，并再次审查全部证据，作出合理的决定。相信小组成员一致同意，综合所有研究证据来看，这两款产品都具备良好的安全性和有效性。Panel Meeting后，FDA与两家企业应该会花一定的时间来重新沟通适应证的审评与修订，得到答复的时间与很多因素相关，乐观地预测，应该在本年度会有好消息。
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临床思考，RDN 促进高血压学科发展
高血压学科发展亟待突破，而RDN疗法正是突破口。针对RDN与学科发展，刘敏教授提出以下几点思考：
中国经验，Netrod®-HTN研究结果及成功要素
李月平教授在报告中介绍了魅丽纬叶Netrod®网状多电极肾动脉射频消融系统（下称Netrod® RDN系统）去肾神经治疗未控制的原发性高血压的试验结果，并总结了成功要素。
Netrod®-HTN研究在25家中心开展，共入组205例受试者，以2:1随机分为试验组和假手术组。结果显示：
第一，Netrod® RDN系统可显著降低未控制的高血压患者的诊室血压和24小时动态血压。与基线相比，6个月RDN组诊室收缩压下降25.2mmHg，24小时动态收缩压下降12.4mmHg，假手术组诊室收缩压下降6.2mmHg，24小时动态收缩压下降3.7mmHg，两组比较差异均有统计学意义。
第二，Netrod® RDN系统可显著提高诊室SBP（90mmHg≤SBP＜140mmHg）达标率，且应答率高。试验组血压降低5mmHg及以上应答率高达93.4%，10mmHg以上应答率达到89%，显著高于假手术组的60.0%和35.4%；术后6个月诊室SBP达标率试验组为64.7%，显著高于假手术组的7.7%。
第三，Netrod® RDN系统安全性良好，整个临床研究中与器械或手术相关的严重不良事件极少见。
考虑研究成功的主要因素，主要分为三个方面：
第一，器械设计因素：适合肾交感神经解剖分布特点。Netrod® RDN系统采用三维可控扩张网篮+独立六电极六通道+四象限消融设计，张开后可完成主动贴壁，完全覆盖血管的四个象限，同时六个电极螺旋分布于不同网丝上，可在纵向上形成连续能量场，消融高效。而且仪器可自动检测电极贴壁情况，术中可灵活关闭贴壁不良的电极，避免无效消融。
第二，研究设计因素：科学合理。研究中设置标准药物，并且监测用药依从性，采用日记卡、数药片、尿质谱检测等方法加强用药依从性；试验人群的特征更适合RDN。
第三，手术操作因素：规范、可靠、高效、全面消融。加强手术操作同质化，并且消融策略契合多位点消融和应消尽消的主流趋势。
今年8月《经皮去肾神经术治疗高血压中国专家科学声明》正式发布，明确RDN可作为难治性高血压患者、未控制高血压患者及药物不依从或不耐受患者降压治疗的一种选择。
器械评价, FDA视角看待RDN疗法未来发展
在审批某一医疗器械上市申请时，“风险-获益”也是FDA重要的考虑。那么针对创新突破性器械在获益风险评估时，FDA强调两个指导原则，一是可接受更大的不确定性；二是可考虑上市前和上市后数据收集的平衡。魅丽纬叶Netrod®网状多电极肾动脉射频消融系统于2021年获得美国FDA“突破性设备”认证，是国内唯一获得此认证的射频RDN产品。张明东教授总结道，FDA决策参考除了以上两个原则，还有：考虑未被满足的临床需求；考虑“Totality of Evidence”，区分统计学意义和临床意义；考虑患者倾向性信息，包括患者生病和治病的体验，及患者为谋获益而忍受风险的意愿等。
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海始于斯，Netrod™-HTN欧洲临床试验启动
Netrod™-RDN系统欧洲上市后登记研究是一项前瞻性、多中心、开放标签、单组、“all-comers”研究，研究人群为所有适合用Netrod™-RDN系统治疗的未被控制的高血压患者，约在25家中心入组约1000名受试者，设置长期有效性终点和安全性终点，并且可能开展亚组分析以寻找RDN治疗的预测因子。
小结
经过长期的循证医学证据积累，整个证据链表明RDN疗法是一种安全有效的降压手段，并获得了全球相关治疗指南、共识等的正向推荐。期待未来RDN相关产品能够尽早上市，“三驾马车”齐头并进为高血压患者保驾护航，解决高血压治疗达标率低等问题。
王宗道教授在总结发言中表示，非常高兴来自国内外的专家今天共聚一堂探讨RDN的发展和未来。本次会议以学术分享、问题讨论等多种形式，深入探讨了RDN最新研究热点，层层递进、精彩纷呈，进一步拓宽了全体参会同道的研究思路和认知。
文中涉及器械/技术：Netrod®网状多电极肾动脉射频消融系统，包括Netrod®网状多电极肾动脉射频消融导管和射频消融发生器，该产品尚未在中国境内上市。
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