季晓平教授：心衰早期多通路联合治疗新展望

中国心衰患者基数大，预后不理想，治疗需求高。从心衰中心报告数据来看，2021年我国25岁以上心衰患者约1210万；新发心衰患者约300万/年；治疗后5年死亡率大于50%，一年内再住院率达69%，造成较大的家庭和社会的经济负担。在此背景下，基于心衰的疾病特点、循证研究及指南推荐，心衰一旦确诊应尽早治疗以改善预后，延长生命。

心衰是一种渐进性疾病，其特点是频繁发生失代偿事件（即心衰的症状和体征逐渐加重，需强化治疗或住院治疗），患者每经历一次心衰失代偿事件，就会导致心功能急剧下降，即使治疗后心功能也无法完全恢复，病情呈不可逆的断崖式进展。因此，近年来国内外多项权威指南一致推荐，对于心衰患者，应尽早起始标准治疗，避免心衰病程的进展。

图1 慢性心衰病程

从指南变迁看心衰药物治疗的最佳策略存在这样的趋势，即从逐步滴定到多药起始联合。“先联合后加量”的原则逐步被临床接受。对已发表的几项具有里程碑意义的试验中的治疗方案对降低患者死亡率进行分析发现，随着初始联合治疗药物种类的增加，患者1年死亡率随之下降。充分说明联用不同机制通路的药物越多，患者的预后越佳。这也从另一个方面证明了心衰治疗中起始联合的重要性。

图2 心衰患者采用不同联合治疗方案1年死亡率（%）

而对于新诊断的心衰患者，尽早采用指南导向的药物治疗（GDMT）获益越多。一项纳入70项RCT试验的荟萃分析显示，因延迟3类药物引起的额外死亡风险增加12.2%。可见心衰患者要尽早使用GDMT。指南建议启用早期多机制联合药物的时机是出院前，需要注意的是，药物使用应从低剂量开始。

但是实际早期多机制联合治疗尚存在诸多挑战，如患者和医生教育不足，药物剂量不足，患者对药物不耐受、依从性差等问题，其中最具挑战的问题是失代偿事件反复发作、慢性肾脏疾病进展、心输出量持续降低等。总结问题原因发现，心衰患者的GDMT药物使用比例和目标剂量仍有不足，一项来自西班牙14家医院的多中心、观察性、横断面研究显示，各类抗心衰药物达到靶剂量的比例不足30%。另外，低血压、肾功能受损或高血钾是患者治疗不耐受的主要原因，也是药物靶剂量不达标的原因之一。

面对这些挑战，如何进一步优化心衰治疗，攻克心衰这一堡垒？可能需要不断有新的药物问世，这些药物有更新的作用机制，更好的疗效和耐受性。目前已有全新通路的药物上市或正在研发中，为心衰治疗带来了新的希望。

上世纪90年代，Furchgott教授、Lgnarro教授和Murad教授发现NO和cGMP是心血管系统中的信号分子，提出NO-sGC-cGMP信号通路，为“细胞-信号”的干预机制指引了关键方向。在生理状态下，NO-sGC-cGMP通过多种途径调节心血管功能，发挥保护心血管的作用，主要包括增加心肌和血管顺应性、抗心肌肥厚、抗纤维化和维持内皮细胞功能等。而在病理状态下，NO-sGC-cGMP通路受损，cGMP生成减少，会导致心脏等多个靶器官损害，造成心肌肥厚、心肌纤维化、进行性心肌僵硬、心室重塑，血管僵硬、动脉收缩，以及水钠潴留，影响肾脏血流等。

那么在修复NO-sGC-cGMP通路方面有哪些探索？增加NO或减少cGMP降解是否可行？已有研究发现，增加NO或减少cGMP降解可能不行。如胞外补充NO供体（硝酸盐），但是血管对硝酸盐存在耐受性，而且硝酸盐长期使用导致内皮功能障碍加重；再如采用PDE5抑制剂减少cGMP降解，但是PDE5抑制剂通常在HF中受损，心衰时心肌细胞中PDE5表达可能并未显著上调。可见，多种针对NO-sGC-cGMP上下游尝试的药物均存在局限性，直接刺激sGC活化成为成功的关键。

顺着直接刺激sGC活化的思路进行研究，终于在2021年首个用于心衰患者的sGC刺激剂——维立西呱在全球上市，2022年也在中国获批上市。维立西呱一方面直接刺激sGC活化，另一方面增加sGC对NO的敏感性来升高cGMP，实现心肌、血管及肾脏功能的改善。

一项旨在验证维立西呱对心肌缺血再灌注损伤后梗死面积和心功能影响的动物研究中，给予维立西呱干预后，观察到缺血再灌注区域微循环明显增加，左室短轴缩短率与左室射血分数显著升高。说明维立西呱可作用于心肌微血管内皮细胞，通过修复内皮细胞功能，改善心肌缺血-再灌注损伤，逆转心室重构，恢复心功能。

图3 维立西呱显著升高左室短轴缩短率与左室射血分数

另外一项在高血压犬模型中完成的研究显示，维立西呱可以降低中心血压反射幅度，降低增强指数。充分说明维立西呱可改善血管僵硬度。

图4 安慰剂、1mg 和3mg 维立西呱反射幅度和增强指数的变化

灰色：安慰剂；橙色：维立西呱 1mg；蓝色：维立西呱 3 mg

除此之外，维立西呱与心衰及合并症的治疗药物之间的相互作用少。因为维立西呱的生物转化主要通过UGT-葡萄糖醛酸化途径，最终从尿液和粪便排出体外，不影响肝药酶（如P450）的活性，而常见的心血管治疗药物多为CYP的底物。因此维立西呱与常用心衰/合并症治疗药物没有具临床意义的相互作用，应用的安全性较高。

图5 维立西呱与心衰及合并症的治疗药物之间的相互作用少

全身炎症反应和氧化应激是心衰发展和预后的关键因素，维立西呱还可减轻全身炎症反应。苏格拉底研究在为期12周的给药时间内观察维立西呱四种给药方案对心衰患者疗效、安全性、耐受性和药代动力学影响，结果发现，与安慰剂组相比，维立西呱可显著降低hsCRP（作为全身炎症反应的标志物与心衰的进展和预后相关），且hsCRP的降低与维立西呱呈剂量依赖性。苏格拉底研究还观察到，维立西呱可显著改善患者LVEF，降低NT-proBNP。证实维立西呱对心衰患者具有较好的疗效。

图6 维立西呱显著改善患者LVEF

VICTORIA研究是首个专门针对心衰加重事件后的大型临床试验，结果显示，维立西呱显著降低心血管死亡或首次心衰住院风险；收缩压平均值的变化在维立西呱组和安慰组仅有很小差异；维立西呱对血钾和肾功能无不良影响。

图7 心血管死亡或因心衰首次住院发生情况

基于VICTORIA这一大型临床试验的结果，ESC和ACC心衰指南一致推荐维立西呱用于HFrEF的治疗（ⅡB）。而且2023 ESC-HFA临床共识声明推荐，除了HFrEF新四联治疗，对于有症状且WHF事件后LVEF＜45%的患者，还应使用维立西呱。中国专家共识推荐维立西呱用于治疗慢性心衰患者（NYHA心功能分级II～IV级、LVEF<45%），在发生心力衰竭住院或静脉利尿剂治疗后，以降低心血管死亡和心衰住院风险。

心衰病情呈不可逆的断崖式进展，应尽早在出院前给予可改善预后的药物治疗，以减少事件发生，改善患者预后，延长患者生命。而且，尽早联合GDMT药物是心衰治疗的关键，但现有药物因安全性和耐受性导致的延迟治疗或剂量下调会降低患者获益，需要新的干预手段。维立西呱双重作用刺激sGC活化以促进cGMP生成，研究证实可以减轻炎症反应、改善左室肥厚并降低NT-proBNP，且与常用治疗药物相互作用少，是治疗心衰的可靠新选择。