浙江大学医学院附属第二医院王建安院士/朱伟教授团队发现ADAMTS16缺乏引起的细胞外基质紊乱导致二叶主动脉瓣形成

二叶主动脉瓣(BAV)影响约0.5%至2%的人口，尽管很少有BAV患者在出生时患有综合征或其他先天性心脏病。然而，在临床上经常看到与BAV相关的瓣膜病和主动脉病变。BAV患者通常考虑对其进行手术治疗，但由于BAV表型的高度变异，很难优化BAV患者的手术治疗或经导管介入治疗策略。虽然已经发现了人类BAV相关基因突变，但相对于大量的BAV患者群体，已确定的突变数量有限，所以更好地了解主动脉瓣发育和二叶主动脉瓣形成的分子机制将显著改善和优化BAV的治疗策略。

 

ADAMTS (一种具有血小板反应蛋白基序的去整合素和金属蛋白酶)基因家族成员已被报道能够调节心血管发育和疾病。浙江大学医学院附属第二医院王建安院士、朱伟教授团队进一步探讨了ADAMTS家族成员在主动脉瓣发育和BAV形成中的作用，相关成果于2023年11月29日发表在Circulation杂志上，题目名为“Extracellular Matrix Disorganization Caused by ADAMTS16 Deficiency Leads to Bicuspid Aortic Valve With Raphe Formation”。

 

 

作者首先利用斑马鱼结合靶向ADAMTS家族基因测序对304例BAV登记队列患者进行初步表型筛选，发现ADAMTS16 p. His357Gln变异是一种潜在的导致BAV的罕见人类基因突变。

 

基于这些初步数据，作者进一步综合细胞和遗传方法描述了Adamts16在胚胎和出生后发育阶段独特的时空表达模式，并且主要在内皮系细胞中检测到Adamts16缺乏诱导的细胞增殖增加，在神经嵴细胞中没有。这些发现与右冠状动脉和非冠状动脉尖端融合的BAV表型一致。最后作者利用诱导多能干细胞衍生的内皮细胞和遗传性小鼠胚胎心脏组织进行RNA测序，揭示了FAK信号的增强，并伴有纤维连接蛋白水平的升高。

 

综上所述，该研究探讨了尚未被发现的ADAMTS基因在主动脉瓣发育，特别是BAV形成中的作用。揭示了纤维连接蛋白/FAK信号介导的细胞过度增殖介导的细胞外基质重塑中断导致BAV形成和主动脉异常的关键机制，为BAV相关瓣膜病和主动脉病变提供了潜在的治疗靶点。

 

*浙江大学医学院附属第二医院王建安院士、朱伟教授为共同通讯作者，浙江大学医学院附属第二医院林颖博士、杨启帆博士、林小平副主任医师、刘先宝教授为本文共同第一作者。

 

文章链接：

https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.123.065458

来源：心血管研究进展

 

 

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