付强教授：冠脉介入器械更新迭代与抗血小板治疗

经皮冠状动脉介入治疗(PCI)后，双联抗血小板治疗(DAPT)可以有效预防支架内血栓形成，以减少缺血性心血管事件的发生。基于冠脉介入器械的不断更新，PCI术后抗血小板策略仍有待商榷。在近期举行的“苏州市心血管病年会”上，徐州市中心医院付强教授作“冠脉介入器械更新迭代与抗血小板治疗”学术分享，医谱学术特将精彩内容整理成文，供临床医生参考。

回顾PCI的发展史，冠脉内植入器械经历了“从无到有，从有到无”的过程^[1-2]。在1977年之前，冠脉血运重建是由心脏外科行开胸手术来完成(CABG)。随后经介入治疗后，又经历了球囊成形术(POBA)、裸金属支架(BMS)、药物洗脱支架(DES)的发展。POBA术后急性并发症较多、再狭窄发生率高，临床应用受到限制；BMS虽克服了POBA的局限，但可能会引起血管损伤，并导致成纤维细胞增殖和新内膜增生(NIH)，这是支架内再狭窄(ISR)发生的主要基质；而DES存在出血(DAPT)、长期ISR及晚期血栓形成等心血管事件风险。现如今，药物涂层球囊(DCB)、生物可吸收血管支架(BVS)成为冠脉介入中避免永久植入的新技术。但无论采用何种技术，PCI后冠脉血栓事件都是一个无法回避的现实。

付强教授指出，支架血栓是支架置入后最可怕的并发症。尽管在临床上，支架血栓形成较为罕见，但支架血栓形成通常表现为大体积。特别是自从新一代DES问世以来，支架血栓可能会产生毁灭性的临床后果^[3-4]。

支架血栓的影响因素包括病人、操作、产品等。急性和早期支架血栓的影响因素主要包括抗血小板治疗、机械因素和/或技术因素；晚期和迟发晚期支架血栓的影响因素主要包括DAPT依从性、炎症反应、超敏反应、内皮化延迟^[5-6]。

与PCI技术更迭相伴随的是，半个世纪以来，抗血小板药物也在不断发展，阿司匹林、氯吡格雷、普拉格雷(该药未在我国上市)、替格瑞洛成为临床抗血小板的常用药物。

对急性冠脉综合征(ACS)等严重血管事件高危以及行PCI患者，单一抗血小板治疗尚不足够，从2001年CURE研究开始，ACS治疗进入了阿司匹林联合P2Y12受体抑制剂的DAPT研究历程。

CURE研究^[7]纳入12562例非ST段抬高型急性冠脉综合征(NSTE-ACS)患者，在患者出现症状后24小时内给予阿司匹林或阿司匹林+氯吡格雷治疗3~12个月，结果表明：双抗治疗(阿司匹林联用氯吡格雷)较阿司匹林使NSTE-ACS患者急性期(24h)和长期(12m)的缺血事件风险分别降低34%和20%，且不增加致死性缺血风险。

2007年TRITON研究(TIMI 38)公布。该研究^[8]纳入13,608例计划行PCI治疗的中高危急性ACS患者并随机分组，分别接受普拉格雷(60 mg负荷剂量和10 mg每日维持剂量)或氯吡格雷(300 mg负荷剂量和75 mg每日维持剂量)治疗6~15个月。主要疗效终点是心血管原因死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中。关键安全性终点是大出血。

结果显示，与氯吡格雷相比，普拉格雷起效更快，抗血小板效果更充分。主要疗效终点普拉格雷组优于氯吡格雷组(普拉格雷vs.氯吡格雷的风险比，0.81; p<0.001)。但普拉格雷组2.4%的患者和氯吡格雷组1.8%的患者发生了大出血(风险比，1.32;95% CI: 1.03~1.68;P=0.03)。普拉格雷组中危及生命的出血发生率也较高(1.4% vs. 0.9%;P=0.01)。

2009年PLATO研究问世。该研究^[9]纳入ACS患者18624例，在阿司匹林基础上随机给予替格瑞洛180mg负荷剂量，90mg bid维持，或氯吡格雷300-600mg负荷剂量，75mg/d维持。结果显示，与氯吡格雷组相比，替格瑞洛组治疗患者主要终点事件(心血管死亡、心肌梗死或卒中)发生率显著降低，尤其重要的是，阿司匹林+替格瑞洛可以显著降低ACS患者的心血管死亡和全因死亡率，同时替格瑞洛较氯吡格雷并不增加总体主要出血发生率。 

对于PCI术后患者DAPT的时间，一直存在争议。冠状动脉内支架植入和抗血栓方案试验(ISAR)以及随后的其他研究确定了BMS后DAPT的1个月疗程；在早期的DES研究中，西罗莫司支架术后DAPT 2~3个月，紫杉醇支架术后DAPT6个月^[10-14]。

随着对DES晚期支架内血栓问题的日益关注，2007 年ACC/AHA、ESC指南均将DES术后DAPT时间延长至12个月。2017ESC指南^[15]还推荐使用PRECISE-DAPT和DAPT评分评估风险/获益，以确定双抗疗程。

鉴于多个临床试验从不同方面证明了PCI后1年抗栓治疗的有效性和安全性，证实其在减少MACE事件、再发心梗、卒中、心血管死亡等方面均可以有效减少发生风险，有学者提出，PCI后DAPT时间应该延长，甚至终身服用。同时，学界也有另外一种声音。有学者认为，延长DAPT显著增加了中重度出血事件，2015年JACC发表的荟萃研究显示，长时间DAPT平均每减少1例支架内血栓事件的同时，增加了2.1例临床出血事件。且新一代DES的应用已经证明延长DAPT在减少支架内血栓事件上的获益减少，所以PCI术后DAPT的时间应缩短。

总之，关于DAPT的时长，在指南给出相关回答的同时，新一代DES以及DCB、BVS开始在临床应用。以DES为例，相比于第一代DES，新一代DES从材料学、机械学、流体力学、药效学及药动学诸方面优化了设计^[16]，具有良好的通过性、支撑力、顺应性、柔顺性，适中的X线显影，可在早期快速进行内皮修复、大大缩短DAPT的疗程、有效减少后期潜在不良事件的发生^[17-18]。这些新型器械的应用使得抗栓治疗的时间又成了新的疑问，DAPT时长并未尘埃落定。

无论何种BMS和/或DES植入血管都将以异物形式永存，于是，生物可吸收支架(BRS)、DCB应运而生。

BRS在植入后会经历三个时期^[19-20]：

▪ 支撑期(1年内)：完成“血管再通”，开始内皮化，支架尚完整，其支撑力接近金属支架。

▪ 降解期(≥1年，≤3年)：支架开始降解，失去径向支撑力，支架完整性逐渐消失，少量支架痕迹仍在。

▪ 康复期(>3年)：完成“血管再造”。

DCB可显著抑制内膜增生^[21]。

此前有研究^[22]观察了DES和BMS在PCI术后高出血风险患者中的应用，研究中所有患者均接受了1个月的DAPT(n=2466)，结果发现，无聚合物的乌米莫司涂层支架在主要安全性和疗效终点方面优于BMS，提示新一代DES可实现更多获益。

美国和欧洲国家于2017年制定了BRS相关专家共识，但随着国外BRS临床试验结果不尽人意以及美国FDA提出对小血管谨慎使用BRS的警告等原因，雅培公司于2017年9月8日宣布其BRS产品在全球退市。

近年来，来自中国的BRS数据陆续发布，国产首个BRS于2019年2月上市，已开始在国内医院应用，我国也于2020年制定了专家共识。《共识》^[23]指出：置入BRS的患者术后应当接受DAPT，以减少支架内血栓的发生。然而，目前关于DAPT的最佳时长尚不清楚。参考目前相关指南推荐，并基于BRS的临床研究结果(NeoVas 6个月内膜覆盖率95.7%；12个月内膜覆盖率98.7%)，对稳定性冠心病患者，氯吡格雷(或替格瑞洛)的服药时间为至少12个月，阿司匹林应当长期服用。

2020DCB国际专家共识^[24]、2023《药物涂层球囊临床应用中国专家共识(第二版)》^[25]也对DCB的DAPT时长给出建议，具体如下图所示。

近年来，随着PCI技术和支架应用的逐渐成熟，PCI术后双抗时长和降阶治疗成为目前临床研究探索的方向。在TWILIGHT研究^[26]中替格瑞洛单药治疗组较双抗治疗组显著降低主要终点事件风险(4.0% vs 7.1%，p<0.001)，替格瑞洛单药组较双抗组显著降低BARC 2、3或5型出血绝对风险达3.1%，相对风险达44%。

在缺血性终点方面，替格瑞洛单药治疗组非劣效于双抗治疗组(均为3.9%，非劣效性p值<0.001)。

2021ACC/AHA/SCAI冠状动脉血运重建指南^[27]指出，对于接受PCI的患者，应优先使用新一代DES而非BMS，以预防再狭窄、MI或急性支架内血栓形成，除非有DAPT<1个月的需求可考虑BMS。对于PCI术后DAPT的建议，指南提到：在接受PCI治疗的选定患者中，较短时间的DAPT(1-3个月)是合理的；随后转向P2Y12抑制剂单药治疗，以减少出血事件的风险(IIa，A)。

2023 ESC:ACS管理指南^[28]推荐：

▪ ACS患者PCI后抗血小板治疗为强制性，无论支架类型如何，除非有禁忌证，否则通常建议采用由强效P2Y12受体抑制剂(普拉格雷或替格瑞洛)和阿司匹林组成的默认12个月DAPT(I，A)；

▪ 为了降低ACS患者的出血风险，ACS患者12个月DAPT默认策略的替代方案包括将DAPT持续时间缩短至1或3~6个月(取决于出血和缺血风险的平衡)和降级DAPT，从基于普拉格雷/替格瑞洛的DAPT到基于氯吡格雷的DAPT；

▪ 不建议在ACS事件发生的30天内进行抗血小板降级治疗(III，B)。

需要注意的是，从临床实际出发，DAPT缩短疗程或降阶治疗策略可能并不具有广泛的普适性。目前大部分证据为非劣效性设计，难以对潜在的缺血风险进行准确评估；此类研究入组的患者也可能存在选择性偏倚，无法反映临床真实情况，因此，该策略仅作为12个月常规DAPT治疗的替代方案，可以考虑用于某些特定情况的患者人群。

冠脉介入治疗相关器械的研发和更新为PCI有效性及安全性提供有力保障。DAPT是ACS患者药物治疗的基石之一，同时也是PCI术后预防支架内血栓形成不可或缺的、最为有效的手段。

DAPT是一个治疗缺血及平衡出血的过程，其疗程及药物使用应根据疾病类型、PCI使用器械不同而选择。目前指南推荐ACS患者PCI后抗血小板治疗默认12个月DAPT。

PCI术后血栓形成涉及多种机制、多种因素，现今冠脉介入治疗相关器的更新迭代使得DAPT疗程得以缩短。合理选择抗血小板药物，适时的DAPT或SAPT，抗血小板治疗可实现更加个体化、精准化。

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