潘文志教授：互相替代 or 相辅相成——从GDMT进展看TEER治疗

2024-04-29 16:26:36

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在二尖瓣反流（MR）的患者中，继发性/功能性二尖瓣反流（S/FMR）的患者不在少数。近年来随着多种新型介入器械的诞生，FMR患者也更多的从中获益。那在FMR患者的临床诊疗中，究竟GDMT（指南指导的药物治疗）与TEER（经导管缘对缘修复）是怎样的关系？两者是互相替代还是相辅相成？对于这一话题，复旦大学附属中山医院潘文志教授在近期的第五届中国结构性心脏病大会上带来新思考。

潘文志教授做汇报

NEJM杂志关于心衰领域的EMPEROR-Reduced试验发现，尽管在HFrEF（射血分数降低的心衰）中使用GDMT，剩余的发病率和死亡风险仍然很高。这也让我们看到GDMT在心衰的治疗中还有很大的改进空间。

问

GDMT的进步是否能够替代HFrEF SMR患者对M-TEER（经导管二尖瓣缘对缘修复）的需求？

答案是不能！在我们预防或逆转导致心衰的基础疾病之前不能，因为即使是目前最好的治疗，心衰也是一种进展性疾病，反流还是会发生；而且有明确的证据表明，用药剂量增加时会加重患者死亡。好在当前的治疗方法非常有效，例如在心脏不停跳的情况下进行二尖瓣修复来降低死亡率，通过更好的实施和考虑一些旧的治疗方法，我们可以做得越来越好。

我们可以回顾一系列药物治疗在心衰中的研究进展，来验证这一观点。

NEJM杂志1991年的V-HeFTⅡ研究证实：与肼屈嗪（hydralazine，HYD）/硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrate，ISDN）治疗相比，依那普利（Enalapril）治疗可以改善死亡率。

研究还发现：与H/I（肼屈嗪/硝酸异山梨酯）治疗相比，依那普利治疗组的心源性猝死（SCD）率更低，整体死亡率也更低。

最终结论表明：依那普利可能是一个更好的治疗选择。同时，文中提到的其他旧疗法，如地高辛、氟司喹南、莫索尼定和米力农，也应该在治疗心力衰竭（HF）时予以考虑。值得注意的是，此项试验中没有使用β受体阻滞剂或植入式心脏复律除器（ICDs）。

从V-HeFTⅡ研究之后，一系列的药物治疗临床试验打开了新世界的大门。这也促使心衰治疗从改善症状到降低死亡的突破性转变。

在JACC杂志2022年的研究中可以看到：用于HFrEF的GDMT随着治疗组合的不断进步，效果在不断提高。

2022年Circulation杂志也证实：沙库巴曲缬沙坦/缬沙坦对治疗SMR有减轻效果。随访发现，在一年时间中，重度反流患者比例减少，轻中度反流患者比例增加。

但是，2023年JACC杂志的一项研究通过统计12个月内各种GDMT的耐受性、调整剂量和中断治疗的比例，发现仅有部分心衰患者在GDMT治疗后得到改善，仍有很大一部分仍未达到目标剂量或已经中断了GDMT治疗，仍然出现反流和心衰症状。

2022年Lancet杂志发布了一项对急性心力衰竭患者进行GDMT加量（STORNG-HF）的安全性、耐受性和有效性的研究。研究发现：针对急性心力衰竭快速加量GDMT的高强度护理，与常规护理相比，可以显著降低全因死亡率。出院后迅速达到GDMT推荐剂量，可以显著改善患者预后。

一项荟萃分析显示：使用可植入的肺动脉PA和左房LA压力传感器的管理可降低HFrEF的死亡率。

问

GDMT滴定对FMR反流改善的影响如何？

关于GDMT滴定对FMR反流改善的影响，有研究表明药物滴定特别是ARNi类药物，可以减少反流并降低死亡。

GDMT滴定与SMR的减少显著相关，能够显著提升临床改善的可能性。具体来说，这种滴定提高了减少SMR严重的三倍可能性。GDMT存在逆转重构以外的直接使SMR减轻的机制。

单种药物中，ARNi在降低SMR作用独立性最强。因此，对于HFrEF合并重度SMR，应尽早加用ARNi。联合用药GDMT中，BB和MRA、RASi和MRA，以及联合RASi、BB、MRA与SMR降低显著相关。因此对于ARNi不耐受的HFrEF合并重度SMR患者，通过RASi、BB、MRA联合应用更为合理。

对于TEER的意义：如初始通过以上GDMT滴定策略，SMR减轻显著者，可能不必要进行额外的有创介入手术。而对于针对GDMT反应不明显者，则应早期进行TEER治疗。

当然，很多研究都证实了HF患者如果出现反流，死亡率就会增加；有的研究甚至提示轻度FMR也会增加死亡率。例如ATTEND研究——急性失代偿性心力衰竭（ADHF）与FMR的关系，提示HFpEF患者即使有轻度FMR也可导致不良预后的发生。

该研究入选了4842例参试者，出院时3357例参试者接受FMR（正常、轻度、中/重度）与HFpEF和HFrEF患者发生主要终点事件（全因死亡或因HF再住院）的评估。随访到530d时，多变量分析显示，与无FMR相比，伴有轻或中度FMR的HFpEF患者发生终点事件的危险均升高40%（HR =1.40和1.40）。与无FMR相比，伴有中/重度FMR的HFrEF患者发生终点事件危险升高41%（HR=1.41），但伴有轻度FMR的HFrEF患者终点事件危险没有显著升高（HR=1.09）。

而且，还有研究表明FMR程度对缺血/非缺血心肌病HF患者预后都有影响。

此外，在一项404名左心室功能不全伴中重度二尖瓣反流患者5年随访结果中发现，尽管接受了当前标准药物治疗，患有LV功能不全和FMR的患者的死亡率和发病率依然很高。中度至重度FMR是心脏死亡和HF的独立预测因子。

另外，在一项关于9个月GDMT对心衰患者MR变化影响的研究中发现，即使最大剂量的GDMT，只有40%的患者MR会减少，仍然可能有60%患者的MR不会发生变化，对于这类患者可能就需要TEER介入。

2023年ACC大会公布了COAPT研究的5年随访结果，证实了TEER在SMR患者中的长期获益，研究结果同期发表于NEJM杂志。

问

M-TEER术后GDMT继续治疗有怎样的价值？

关于这一话题，一项研究发现在463名患者中，有228名（占49.2%）在出院时接受了GDMT治疗，而且接受GDMT的患者比未接受GDMT的患者死亡率更低（19.8% vs 31.1%，p=0.011）；GDMT还与降低2年死亡风险相关，这一点在临床亚组中是一致的。此外，接受GDMT的患者在经过M-TEER 1年后左心室逆向重塑的比率比未接受GDMT的患者更高。

而且，M-TEER可以加强GDMT耐受力及剂量。

一项对2008年11月至2021年1月从EuroSMR注册中心收集的前瞻性数据所进行的回顾性分析，共纳入了810名患者。研究发现在接受M-TEER的HFrEF和SMR患者中，超过三分之一的患者在手术后6个月观察到GDMT上调。而且，M-TEER后GDMT的上调与临床事件风险降低独立相关；M-TEER后MR严重程度的大幅下降是GDMT上调的一个主要相关因素。

结论

每一种Ⅰ类推荐的GDMT成分（包括心脏再同步治疗CRT）都能减少死亡率和SMR。然而，由于心力衰竭是一种进展性疾病，高死亡风险和SMR依然存在。

对于GDMT后仍有中重度反流的患者，尽早进行M-TEER治疗是必要且有效的；患者需要更规范、有效地进行全流程GDMT管理。M-TEER术后仍不能忽视GDMT改善患者预后的重要作用，同时M-TEER可以增强GDMT的耐受及剂量，进一步提高药物疗效。

因此，在HFrEF SMR患者的治疗中，GDMT与M-TEER二者是相辅相成的。

文中图片均来自授课幻灯

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专家简介

潘文志 教授

复旦大学附属中山医院

医学博士，复旦大学附属中山医院心内科主任医师，博士生导师，上海心研所二党支部书记、结构性心脏病中心主任，上海医学会心血管分会结构性心脏病学组副组长，中国结构周秘书长，中国医师协会心血管分会结构学组秘书，中国心血管医师创新俱乐部（CCI）研发部部长，复旦大学十大医务青年（2017年），上海卫计委五四青年奖章获得者（2017年），东方新星奖获得者（2019年），CIT青年研究奖获得者（2020年），上海市青年卫生人才最高奖银蛇奖获得者（2021年），2021年晋升为上海心研所最年轻的主任医师，2023年入选上海市委组织部青年拔尖人才计划。专注于结构性心脏病尤其是经导管心脏瓣膜治疗（TVT）方面临床工作及器械研发，个人完成TAVR手术1500余台，TEER手术200余台，起草TVT中国专家共识8部。授权中国专利26项、国际PCT专利2项，转化23项，在葛均波院士指导下作为第一发明人研发了世界首个经心尖二尖瓣夹合器ValveClamp（已上市，在多国应用）、世界首个可穿刺封堵器ReAces（已完成上市前临床试验）。主编了国内首部TVT的专著《经导管心脏瓣膜治疗术》，发表SCI论文70余篇，中文论文180余篇，成果被引用1928次。主持国家重点研发计划项目、国自然面上项目等5项课题。获教育部科技进步一等奖（2020年）、上海科技进步三等奖（2014年）。