潘文志教授：二尖瓣反流介入治疗技术进展及困境

导语：2003年Mitraclip的诞生，开启了二尖瓣反流介入治疗的征程。如今，20年已过去，二尖瓣反流（MR）介入治疗积累了大量循证医学证据，并逐步迈向创新发展之路。作为经导管二尖瓣缘对缘技术（TEER）的代表器械，MitraClip（二尖瓣嵌夹术）的可行性和安全性已被Everst-Ⅱ研究所证实，2015年这项关键性研究公布了5年随访结果，该研究将患者随机分配为外科手术组（N=80）和MitraClip组（N=178），提示从6个月起，夹子稳定，瓣膜反流情况和外科手术相当。

此外，新进的研究也显示在一些患者中，短期和一年的效果跟外科不相上下。或许，正是TEER这项技术的诸多优势符合了介入的原理和理念，促使它可以长久存在和发展下去。我们可以将它的优势理解成，只消除了病变部位，而不影响未干预部位的正常开放或闭合功能，相较其他介入技术而言干扰最小，也非常符合介入器材设计的理念。COPAT研究也验证了对于HFrEF合并MR患者，TEER治疗效果卓越，价值较大。TEER还被欧美指南列入外科手术高危、解剖合适MR患者的适应证。

结合我国目前的现状，TEER这项技术究竟面临着怎样的现状和挑战，同样作为二尖瓣反流介入治疗领域的重要治疗手段之一的TMVR（经导管二尖瓣置换术）器械研发面临的困境又在哪里，复旦大学附属中山医院潘文志教授从临床和科研角度出发，带来了他的理解。

TEER的五大现状

现状一：新一代TEER器械性能提高，学习曲线及手术时间缩短。

目前 MitraClip已经进入第4代，称为 MitraClip G4 system，目前已获得 FDA 及CE认证。新系统提供4种夹子尺寸（两种宽度×两种长度），可以单独捕获二尖瓣瓣叶，还可以提供心房压力监测，以实时监测手术效果。在新近发表1篇G4研究中，入选59例患者，2/3患者植入2个以上夹子，30 d二尖瓣反流≤2 级的成功率为 96.6%，二尖瓣反流≤1 级成功率为 93.0%，显示了良好治疗效果。PASCAL系统技术原理同MitraClip，也是经股静脉穿房间隔的TEER器械。它的夹合臂更宽、更长，且可以两边分别夹合，中间具有隔离可以降低瓣膜张力，其夹合臂锁定方式为弹性自锁。

复旦大学附属中山医院葛均波院士与上海捍宇医疗合作研发的器械 ValveClamp为经心尖TEER器械，具有入路短直，操控简便；夹臂平移，更易捕获；以小治大，无需二夹；单纯超声，避免辐射的独特优势，由于闭合环的卷缩效应，4mm夹子产生8mm对合，二夹比例低于10%。

现状二：TEER效果明显提升，向外科手术水平接近!

在研究一年随访中可见，TEER实现MR≤1+可达到90%左右。 

CLASPⅡD研究也现实了PASCAL和MitraClip器械都取得了不错的效果，研究显示在6个月时，PASCAL的MR≤1+可达到83.7%，MitraClip的MR≤1+可达到71.2%。 

由此可见，随着产品迭代及经验积累，TEER效果持续提升。

现状三：扩大TEER 适应证临床研究正在开展

扩大TEER适应证包括A1P1或A3P3连枷/脱垂、联合连枷/脱垂、手术修复失败、Clips夹合器的使用、伴有MR的终末期心力衰竭、合并AS和MR、MR伴有严重MAC、低位/中危原发性MR。

在EXPAND研究中，可见复杂病例和简单病例的效果相当。

现状四：经股静脉(TS-)TMVR器械成为新趋势

目前已有个案报道：对于TEER术后复发，经导管切断缘对缘连接处，再行二尖瓣瓣膜置换（MVR）。

现状五：其他新型器械正在探索

器械设计改进升级方面，目前经股静脉的TEER仍不是很完美，存在着设计过于复杂、操作不够简便、效果仍有提高空间等缺点，有待于新一代器械的开发。

上述讲到了目前TEER的技术现状和进展，那二尖瓣反流修复介入，困境在哪里?

TEER的六大困境

困境一：解剖适应证有限

TEER解剖适应证有限，约20%理想，40%合适；腱索修复，约5%合适。

困境二：FMR动态变化，药物影响大。

MR具有动态特征，其严重程度随左室负荷变化而变化。与清醒状态下TTE评估相比，TEE术中的镇静和血压降低可能会显著降低MR的严重程度。高血压急症出现严重的MR，通过控制血压可显著改善。二尖瓣脱垂和肥厚性梗阻性心肌病，降低左室前负荷的治疗，MR的严重程度将增加。肥厚性梗阻性心肌病，后负荷的减少预计也会增加MR的严重程度。

有严重心衰症状的缺血性心肌病患者

困境三：TEER术后复发难以再介入

TEER术后复发，再次进行TEER干预存在困难，可能引起进一步狭窄，很多情况下还是需要外科开刀。

困境四：TEER仍不够生理，可引起一定瓣膜狭窄。

在置入多枚夹子或使用夹合壁较宽的夹子，可以出现瓣口狭窄的问题。

困境五：只针对单一的机制，中期结果良好，但长期耐久性还需要进一步数据。

目前临床研究大多只有一年随访数据，大规模应用时间较短，远期效果缺乏足够数据。

困境六：器械昂贵，学习曲线长，超声要求高，技术普及低。

经静脉途径TEER器械设计及操作相对复杂，学习曲线较长。在目前临床实践中对于一些挑战病例，经常耗费3-4小时导管操作时间才能完成手术。

目前来看，TMVR虽然取得了初步成功，但也难免面临一些现实的挑战。

TMVR研发的挑战

二尖瓣瓣叶较复杂。它不是圆形也不是“D”形，是不对称、不平整的“马鞍形”。它的瓣环不是静止的，而是“动态的”。它不是被动的，可以在收缩期减少瓣膜面积。它是一种高压关闭瓣，而不是高压开启瓣。在解剖上约有120根腱索附着在二尖瓣上，有24多根腱索附着到乳头肌上。二尖瓣阻断主动脉血液流出相对容易，它比主动脉瓣（AV）更容易形成血栓，而且比AV瓣环更大。在心力衰竭发生时，瓣环会改变大小。MR不是一种疾病。可以说二尖瓣复杂的解剖基础，使得TMVR器械的研发面临挑战。

那TMVR的研发，挑战在哪里?

挑战一：左心室流出道梗阻，难以避免的问题。

左心室流出道梗阻是难以避免的问题。这是因为自然瓣膜在心脏收缩时处于关闭状态，二尖瓣往心房内靠，若人工瓣膜锚定时把瓣膜往流出道方向推动，就会引起左室流出道梗阻（LVOTO）。

挑战二：不允许有瓣周漏存在，容易溶血。

为了减少流出道梗阻，需要短瓣架及收腰设计，必然导致瓣周漏可能性增加。

挑战三：长期生存率低，心律失常及血栓风险不能忽视。

在Tendyne和INTREPID研究中可见，1年和2年生存率都不是很理想，都有潜在的心律失常和血栓风险。

挑战四：瓣膜耐久性较TAVR要求高。

生物衰败方面，由于二尖瓣的大瓣环、高压力、低吊桥，导致瓣膜易衰败。

挑战五：输送尺寸大，实现经股难度极大，常引起血管出血。

由于二尖瓣的瓣架较大，输送尺寸就较大。

目前来说，理想的TMVR技术需要达到四层效果：使MOA适应TS输送和解剖变异；面向真实世界解剖学的细化设计（已实现）；微型化和输送系统研发；影像规划+指导的演变；但实际上只达到了一层效应，未来道路还很漫长。

此外，TEER已成为治疗二尖瓣反流最重要也是最普及的治疗手段；现有TEER器械不断更新迭代，多种新型 TEER 治疗器械陆续登上临床，多项临床试验结果引导 TEER 更加科学规范地运用。同时TEER器械也不再都依赖进口，国产TEER器械的研发和转化，让中国大陆成为二尖瓣介入治疗的新阵地，相信在不久的未来，在这片广阔的新阵地上的丰硕成果，将对二尖瓣治疗经验的丰富，治疗技术的成熟做出积极的贡献。