付强教授：PFO封堵术治疗偏头痛临床证据及进展

作为一种常见的慢性疾病，偏头痛在我国具有较高的患病人群。近年来，经皮卵圆孔未闭（PFO）封堵介入治疗在业内引起广泛关注，虽然PFO在治疗偏头痛方面具有一定疗效，但国内外指南并不推荐将其视为偏头痛治疗的常规手段。近期，首都医科大学附属北京天坛医院付强教授在北京瓣膜会2024上作“PFO封堵术治疗偏头痛临床证据及进展”汇报，并强调对于伴有视觉先兆偏头痛或大量右向左分流的偏头痛患者，PFO封堵术或许能带来获益，但对大多数偏头痛患者而言，PFO封堵并非首选的治疗方法，我们需要综合考虑患者个体差异和病情严重程度，制定最佳诊疗策略。

偏头痛是一种以反复发作的单侧搏动性头痛为特点的常见慢性疾病，发作时常伴有恶心、呕吐、畏光、畏声。临床上，偏头痛可分为先兆偏头痛（20%）和无先兆偏头痛（80%）；偏头痛在各年龄段都会发生，发病率随年龄增长而增加，最高峰出现在40岁左右；发病率为10%-12%，女性为男性的2倍。偏头痛典型发作过程分为先兆期、头痛期和头痛后期，而先兆期又分为视觉先兆、躯体感觉先兆和运动先兆，其中视觉先兆占多数。

严重偏头痛是最致残的慢性疾病，其残疾程度等同于四肢瘫痪、精神障碍和痴呆。2019年全世界偏头痛患病人群达到11亿。全球约15%-20%的人经受偏头痛折磨，81%偏头痛患者发作期合并社会功能损害。

偏头痛与缺血性卒中密切相关

从下述5个Meta分析的临床研究数据可以看出，偏头痛与缺血性卒中呈正相关且显著增加后者风险；特别是伴有视觉先兆偏头痛的患者未来发生缺血性卒中的风险更高。

偏头痛与PFO的相关性

偏头痛尤其是伴有视觉先兆偏头痛与PFO呈双向关联。在PFO患者中，偏头痛患病率为22.3%～64.3%，高于一般人群的偏头痛患病率（12%）；而在偏头痛患者中，PFO患病率为39.8%～72.0%，视觉先兆偏头痛中PFO患病率40.9%～72.8%，无视觉先兆偏头痛中PFO患病率16.2%～33.7%。

2019年的荟萃分析表明，偏头痛患者中PFO发生率是健康对照组的3.19倍，视觉先兆偏头痛患者PFO发生率是无视觉先兆偏头痛患者的2.32倍，这表明PFO与偏头痛，尤其是与视觉先兆偏头痛有显著相关性。右向左分流的存在与视觉先兆偏头痛的发病年龄有关，呈现右向左分流的严重程度越大发病年龄越小的趋势，而且在合并房间隔瘤的患者中，发病年龄会更年轻。

PFO诱发偏头痛的机制

从发生机制来看，最主要的还是由于发生了微栓塞，造成大脑皮层的扩散性抑制，从而进一步引起神经系统改变；其次，包括5-羟色胺（5-HT）在内的血管活性物质没有经过肺组织单胺氧化酶（MAO）降解，直接进入动脉系统，引起偏头痛；再次，PFO造成大量静脉血进入动脉血，引起脑循环的自我调节损害；最后，PFO和偏头痛有共同的基因机制。虽然，目前这4个机制还只是假说，并没有得到确切的临床证据来支撑，但最终都是造成偏头痛患者在结构核磁或功能核磁上出现白质高信号，以及颞叶或皮层丘脑的异常影像。

PFO相关偏头痛与脑白质高信号

Signoriello教授等人最近的一项研究进一步证实了PFO相关偏头痛与脑白质高信号的相关性，他们发现在有PFO的偏头痛患者中，FLAIR图像上高信号的位置更集中在枕叶位置。此外，研究结果还表明随着右向左分流严重程度的增加，皮质下高信号面积也增加。

PFO相关性偏头痛的治疗

1.药物治疗，主要包括噻吩吡啶类抗血小板药物（如氯吡格雷和普拉格雷）和非噻吩吡啶类P2Y12抑制剂（如替格瑞洛），而且应用氯吡格雷、替格瑞洛抑制血小板活化，可以减少部分PFO患者的偏头痛发作，这也提示血小板活化可能是偏头痛的诱发机制。

2.目前，关于PFO与偏头痛的相关性还在研究中，而PFO封堵治疗偏头痛的临床疗效和安全性也有待进一步验证。

PFO封堵治疗偏头痛的获益证据

回顾2012年之前的观察性研究，我们发现PFO封堵后确实能带来80%的偏头痛患者症状改善。

但是，3项有关偏头痛合并PFO的重要RCT研究（2008年MIST研究，2016年PRIMA研究和2017年PREMIUM研究）均为阴性结果，尤其是2017年发布的PREMIUM研究结果显示，PFO介入封堵组和假手术组患者的偏头痛缓解情况并无统计学差异，不支持PFO介入封堵用于治疗偏头痛。然而，在PRIMA研究和PREMIUM研究的亚组分析中得到了阳性结果，证实仅对先兆偏头痛患者，PFO封堵是有效的。

我们发现MIST研究存在一些问题：1.入选患者，头痛发作频率低；2.采用Starflex封堵器，有效封堵率低，残余分流发生率高；3.随访时间偏短仅有1年；4.没有纳入既往有缺血性卒中或TIA患者；5.预后评价指标不明确、不客观，如采用的HIT-6问卷并不客观，不同人对疼痛耐受程度不同，得分不同。这些因素或许是造成MIST研究阴性结果的关键点。

随后，一项随机临床试验的荟萃分析，纳入了MIST、PRIMA和PREMIUM 3项随机对照试验，共涉及448名患者。结果显示，PFO封堵组每月偏头痛发作次数和每月偏头痛发作天数均显著减少。

2020年另一项研究证明了在选定的有缺血性脑卒中病史的患者群体中，经皮PFO封堵似乎有效地降低了偏头痛的严重程度。研究数据显示与基线治疗前相比，随访至6、12个月时，疼痛持续时间、疼痛严重程度以及每月偏头痛发生次数均有显著改善。

2020年美国麻省总医院入组观察了110例经PFO封堵后的偏头痛患者，在平均3.2年的长期随访中，偏头痛症状发生频率和症状负荷都有显著改善：87.0%的患者经PFO封堵治疗后偏头痛症状减轻＞50%，并且48%的患者症状完全消失。

2021年JACC杂志发表的另一篇荟萃分析显示，PFO封堵对患者而言安全有效，且显著降低了术后每月偏头痛发作次数和每月偏头痛发作天数，并且带来完全偏头痛的改善。

此外，中国的一项非随机对照EASTFORM研究评估了PFO封堵治疗中国人群偏头痛的安全性和有效性，在随访1年时发现封堵组和对照组相比，偏头痛HIT-6评分降低有显著性差异（-16.35 vs.-5.59，p＜0.001），尤其是女性和有持续性分流的患者。

2020年中国另一项研究发现PFO封堵术后3、6和12个月头痛发作的持续时间、HIT-6评分和VAS评分均显著降低（p＜0.001），并证实PFO封堵术能有效降低偏头痛的发生频率和持续时间，提高生活质量。

因此，偏头痛发作具有异质性，除了偏头痛的类型（伴有或不伴有先兆偏头痛）差异外，在考虑偏头痛患者是否能从PFO封堵术中获益时，还应评估生理因素（如PFO的大小、静息状态下右向左分流的分流量以及是否合并房间隔瘤）；此外，对于应用ADP受体拮抗剂（氯吡格雷）能有效减少偏头痛发作的患者来说，进行PFO封堵手术也能带来明显的症状改善。

2021年法国指南建议：对于偏头痛患者来说，PFO封堵不作为常规推荐。

2021年EHJ指南建议，在患者确诊偏头痛后，处方药物、疗效满意或可以接受治疗下的生活质量，则继续服药。若服用药物后，仍然出现顽固性偏头痛或者非常不满意疗效，则去评估脑血管疾病，若有脑血管疾病，则继续评估PFO。若没有脑血管疾病则看是否有先兆偏头痛，没有则继续服药。有先兆偏头痛则验证是否需要同情用药，再寻找PFO存在的证据，使用共同决策进行同情PFO封堵。

因此，该指南建议偏头痛患者要常规进行药物治疗，而PFO封堵只是对于视觉先兆偏头痛的同情应用，并不推荐作为常规使用。

美国SCAI指南建议，对于没有PFO相关性卒中的患者不建议常规进行PFO封堵治疗，但对于患有致残性偏头痛的患者，未能从常规药物治疗中获益时，评估能从PFO封堵中带来较大获益的可以考虑同情性治疗。

2024年《PFO相关非卒中性疾病防治中国专家共识》建议：

1.偏头痛患者，首先使用偏头痛常规药物治疗（1A）。

2.偏头痛患者，合并缺血性脑血管病/难治性偏头痛/易栓倾向，应进行PFO筛查（1B）。

3.偏头痛患者，合并PFO-AS，应选择PFO封堵治疗（1A）。

4.对于未能从常规药物治疗中获益的难治性偏头痛患者，未发现其他偏头痛发病机制，如果有先兆症状/ASA/持续性右向左分流或中～大量右向左分流/易栓倾向，相关学科综合评估认为PFO封堵的不确定获益较高，风险较低，建议选择PFO封堵治疗（2C）。