西京医院陶凌教授团队揭示HFpEF新机制与治疗靶点：心脏淋巴系统BCAA代谢缺陷驱动HFpEF

HFpEF因其日益增长的患病率和缺乏有效治疗手段，已成为心血管领域最具挑战性的难题之一。本研究聚焦于心脏淋巴血管系统（维持心脏稳态的关键循环系统）在HFpEF中的改变、作用及机制，取得了一系列重要新发现。  

首先，此研究全面揭示了HFpEF相关的心脏淋巴血管病理改变。肥胖会导致人类和动物模型外周淋巴系统稀疏和功能障碍，而高血压动物模型则表现为代偿性淋巴管生成和皮肤肾脏的淋巴引流增强。但对于肥胖与高血压共同诱发的HFpEF，其心脏淋巴系统改变尚不明确。我们发现HFpEF心脏存在淋巴管生成缺陷，表现为淋巴管体积减少、血管断裂和毛细血管LEC数量减少，这一现象在HFpEF患者心肌组织中得到证实。在肥胖高血压双因素小鼠模型中，这些淋巴异常早在舒张功能障碍和运动能力下降前就已出现，表明淋巴管生成缺陷是HFpEF进展的早期事件。HFpEF小鼠心脏持续表现出间质液和炎症细胞引流功能障碍，这可能是HFpEF常见的心脏水肿和炎症的重要原因。与压力负荷或慢性缺血诱导的HFrEF心脏中代偿性淋巴管生成不同，HFpEF心脏的淋巴系统改变具有显著差异，提示心脏淋巴系统缺失和功能障碍是区分HFpEF与HFrEF的独特病理生理机制。  

其次，我们证实刺激淋巴管生成是改善HFpEF心脏淋巴损伤的有效策略。主要表达于LEC的VEGFR3与其配体VEGFC结合后，可激活酪氨酸激酶活性，通过促进LEC增殖、迁移、分化和出芽来形成新淋巴管[30]。这一过程不仅在淋巴发育中至关重要，在动脉粥样硬化、房颤和HFrEF等心血管疾病中也发挥作用。本研究采用选择性激活VEGFR3（而非VEGFR2）的VEGFCC156S，在不影响血管生成的前提下促进淋巴管生成[16]。这种靶向治疗有效修复了HFpEF心脏淋巴血管，显著改善心肌肥厚、纤维化、水肿和炎症，同时缓解舒张功能障碍和心衰症状。这些数据不仅证实心脏淋巴系统破坏与HFpEF的因果关系，更表明靶向VEGFC/VEGFR3轴促进淋巴管生成是HFpEF的潜在治疗策略。  

第三，本研究首次揭示了BCAA分解代谢对维持淋巴管生成和淋巴血管稳态的重要作用。BCAA作为必需氨基酸参与多种生物过程和心脏代谢疾病，但其在LEC中的作用尚未被探索。我们发现BCAA分解代谢缺陷是HFpEF心脏LEC的重要代谢特征，体外实验也证实这一缺陷可直接导致自发性淋巴管生成障碍。通过诱导性LEC特异性Bckdk基因敲除小鼠，我们在体验证了LEC中BCAA分解代谢对维持淋巴管生成（尤其在HFpEF背景下）的必要性。既往研究主要关注LEC中葡萄糖和脂肪酸代谢，而本研究首次确立了BCAA分解代谢在淋巴管生成中的关键作用，为淋巴生物学的代谢调控开辟了新维度。  

第四，我们阐明了BCAA分解代谢缺陷导致淋巴管生成障碍的具体机制。近期研究发现Src激酶可通过非配体依赖方式磷酸化胞内VEGFR3，使其被溶酶体降解而非转运至细胞膜。本研究证明BCAA分解代谢缺陷会增强Src激酶介导的VEGFR3非配体依赖性磷酸化，减少膜表面VEGFR3可用性，进而阻碍下游Akt激活和葡萄糖代谢，最终抑制VEGFC诱导的淋巴管生成。这些发现揭示了BCAA分解代谢通过调控LEC对VEGFC-VEGFR3促淋巴管生成信号的响应性来维持淋巴稳态的分子机制。  

需要关注的是，关于淋巴管生成是否对心肌保护必要的争论仍在持续。基因敲除VEGFC/VEGFD/VEGFR3等消除淋巴管生成的方法对急性心肌梗死影响有限，但在慢性血流动力学应激中，阻断VEGFR3信号会导致淋巴稀疏并加剧心脏炎症和血管周围纤维化。这种复杂性提示在开发淋巴靶向治疗时，需综合考虑时机、剂量和特定心脏病理背景。因此，不能简单认为刺激淋巴管生成对所有心脏疾病都有益，其治疗价值取决于特定病理背景下淋巴血管的特征和病理生理作用。治疗方案应根据疾病特异性需求精准设计，结合淋巴生物学进展确保治疗的针对性和有效性。  

本研究提供了令人信服的证据，表明LEC中BCAA分解代谢缺陷导致的心脏淋巴系统破坏是HFpEF发病的关键环节。这些发现不仅强调了心脏淋巴完整性对HFpEF的重要性，更首次揭示了BCAA分解代谢调控淋巴稳态的新机制，为包括HFpEF在内的淋巴相关疾病治疗开辟了新途径。