支气管肺发育不良相关心血管变化研究

引言

方法

     研究者在费城儿童医院新生儿与婴儿慢性肺病项目中开展了一项单中心回顾性队列研究，纳入2010年5月至2021年10月期间首次接受血流动力学心导管检查的BPD婴儿。本项目是BPD早产儿的主要区域转诊中心。导管检查的典型适应症包括：确认毛细血管前肺动脉高压诊断标准、评估肺血管扩张剂治疗反应、检查心内/房间分流或肺静脉狭窄、淋巴系统评估时的血流动力学分析。排除标准包括：复杂先天性心脏病、除小型动脉导管未闭（PDA）/房间隔缺损/室间隔缺损外的心内分流、重大先天畸形、多支（>1支）肺静脉狭窄或缺乏PCWP的不完整血流动力学数据。

    从电子病历提取人口统计学和临床数据。BPD严重程度根据Jensen方法按矫正胎龄36周时的呼吸支持分级：1级（鼻导管流量≤2升/分钟）；2级（鼻导管流量>2升/分钟或无创正压通气）；3级（机械通气和/或气管切开）。脑钠肽（BNP）采用雅培Architect I2000SR化学发光微粒子免疫分析法检测，检测时机由临床团队决定。

    导管指征和血流动力学数据取自检查报告。ePCWP定义为PCWP>10 mmHg，与婴幼儿发育性肺病血流动力学研究一致。全身血压通过动脉导管或（少数）术中无创血压监测获取。若未直接测量左心室收缩/舒张末压，则以全身收缩压作为替代指标。心脏指数（CI）和肺血流指数（Qp）通过Fick方程或热稀释法测定。急性血管反应试验阳性采用Sitbon标准判断：平均肺动脉压下降≥10 mmHg且绝对值<40 mmHg，同时CI增加或不变。

    超声心动图使用3-8 MHz探头（飞利浦IE33/EPIQ）按实验室标准协议完成。测量内容包括：三尖瓣/二尖瓣流入速度、肺静脉流速、左右心室组织多普勒速度、左心室M型维度/Z值、左心室短轴缩短率。图像存储于Syngo Dynamics系统。

    导管检查前1个月内的超声心动图由两名资深儿科心脏超声医师盲法复评。右心室收缩功能通过以下指标评估：心室应变、三尖瓣环位移（TAPSE）Z值、面积变化分数（FAC）、组织多普勒三尖瓣环收缩期峰值速度（S'）。采用Tomtec软件（Image Arena 4.6）对四腔心进行斑点追踪分析获取左右心室整体纵向应变（%）和右室游离壁应变（%）。应变值通常以负数表示，绝对值越大提示功能越好，为便于分析展示绝对值。室间隔位置通过左室收缩末期偏心指数（胸骨旁短轴二尖瓣乳头肌水平平行与垂直室间隔的左室维度比值）评估，该指数越高提示肺血流动力学越差。右室/左室收缩末内径比值反映右室扩张程度，>1提示恶化。肺动脉加速时间与右室射血时间比值按文献方法测量。

    分类变量以频数（百分比）、连续变量以中位数（四分位距）描述，按ePCWP分层。组间比较采用卡方检验或Wilcoxon秩和检验。血流动力学指标（因变量）与超声心动图参数/BNP（自变量）的关联通过简单线性回归分析。BNP进行对数转换以满足正态假设。使用SAS 9.4软件，显著性水平α=0.05。

结果

讨论

    本队列中近半数接受导管检查的BPD婴儿存在ePCWP。由于排除了显著心内分流和多支肺静脉狭窄，ePCWP 可能表明左心室舒张功能障碍（LVDD）。我们发现，具有 ePCWP 的患者更常进行气管切开术，这可能表明这些患者具有更严重的肺部疾病表型。在导管检查时，具有 ePCWP 的患儿具有更高的全身血压、更高的全身血管阻力和更低的心脏指数。这些发现支持进一步研究左心室舒张功能障碍对 BPD 患者呼吸衰竭的影响以及该人群中降低后负荷的作用。

    虽然早产导致的心血管并发症已有相关报道，但支气管肺发育不良（BPD）中的左心室舒张功能障碍（LVDD）则是较新的研究焦点，因为它可能引发呼吸衰竭。虽然我们证明了伴有早期肺毛细血管楔压（ePCWP）的患者气管切开率更高，但 LVDD 与呼吸衰竭之间的关联方向尚不明确。LVDD 和左心房高血压可能导致呼吸衰竭——尤其是在接受肺血管扩张剂治疗的 BPD-PH 患者中，或者患有更严重肺部疾病的婴儿可能由于共同的宫内和环境因素影响心脏和肺部而出现 ePCWP 和 LVDD，包括出生后右心室-左心室相互作用（如 BPD-PH 中扩张的右心室对左心室的压迫）、呼吸机压力过高等治疗因素，或者某些其他损伤。在本研究中，伴有和不伴有 ePCWP 的患者右心室/左心室比值相似，这反驳了右心室受压导致 ePCWP 的观点。然而，心肌未成熟、心脏纤维化以及心脏腔室本身较小的特性可能导致 LVDD。虽然我们研究中的两组患者左心室和右心室的尺寸相似，但多项研究表明，心脏腔室尺寸较小，弥漫性心肌纤维化，在早产儿成年后无法通过运动来增加心室搏动容积。

     我们的数据进一步证实了Sullivan关于 34 名患有支气管肺发育不良相关肺动脉高压（BPD-PH）的婴幼儿患者中左心房高血压的描述。该研究纳入了存在心内分流以及最多两支肺静脉狭窄的患者。在该研究队列中，左心房高血压且肺毛细血管楔压（PCWP）大于 10 毫米汞柱的比例为 32%，并且与气管切开术或死亡相关，风险比大于 6。虽然之前的单中心研究曾报告在 BPD 队列中，中位肺毛细血管楔压为 7 - 10 毫米汞柱是正常的，但Sullivan是第一个证明 PCWP 大于 10 毫米汞柱的患者存在临床差异的人。然而，在该研究中，整个队列的平均 Qp：Qs 为 1.4，而左心房高血压患者的平均 Qp：Qs 为 1.3。有 12%的患者存在肺静脉狭窄。我们的研究纳入了两倍数量的患者，但排除了那些有明显分流（我们研究中的平均 Qp：Qs 为 1）和肺静脉狭窄的患者，这些情况可能会独立于左心室舒张功能障碍而增加肺毛细血管楔压。此外，Sullivan没有报告全身血压值。我们更严格的纳入标准以及 ePCWP、全身血压和心输出量指数之间的关联可能表明，我们的数据更能反映内在的左心室情况及心肌特征。

      其他研究人员还对患有支气管肺发育不良（BPD）的小型儿科病例系列中的全身性高血压和左心室后负荷降低进行了研究。Stanford描述了 11 例患有 BPD、高血压以及有左心室舒张功能障碍（LVDD）的超声心动图证据的患者，他们接受了血管紧张素转换酶抑制剂的治疗。经过两周的治疗，血压和一些左心室舒张功能障碍的超声心动图指标有所改善。Seghal描述了 6 例患有严重 BPD 的患者通过使用血管紧张素转换酶抑制剂治疗后，补充氧气需求、主动脉僵硬度、左心室收缩和舒张功能通过超声心动图得到改善。最后，Mouranl报告了 2 例患有 BPD 并可能存在左心室舒张功能障碍的婴儿，其中肺动脉高压通过降低左心室后负荷而得到改善，可能是通过改善肺水肿和肺动脉压力实现的。虽然全身性高血压在早产儿的多项研究中均有报道，但这些病例系列均未包含心脏导管检查数据。我们是第一个描述在患有 BPD 的中等规模婴儿群体中，心肺动静脉压力差（ePCWP）、气管切开状态、全身血压和全身血管阻力之间联系的研究者。有趣的是，两组之间的左心室壁厚度相似，这表明在该研究人群中，舒张功能障碍并非由可测量的左心室肥厚所致。我们的研究结果支持进一步探究左心室舒张功能障碍对支气管肺发育不良患者呼吸衰竭的影响，并研究降低后负荷在支气管肺发育不良管理中的作用。

    超声心动图可能不足以识别肺毛细血管楔压升高（ePCWP）或LVDD患者。由于婴儿心率较快、心室充盈时间缩短、流入血流速度融合以及心肌组织特性未成熟，通过超声心动图诊断LVDD具有挑战性。Torres研究发现，在77例早产儿中，按BPD严重程度和肺动脉高压（PH）分层后，LVDD的超声指标无显著差异。Sehgal的研究显示，患有和未患有BPD的早产儿与对照组婴儿在LVDD超声指标上存在部分差异，但未将这些发现与临床结局相关联。与本研究类似，Allison发现36例不同类型PH患者中，大多数LVDD超声指标与PCWP相关性较差。这些研究凸显了超声心动图在识别BPD患者LVDD方面的局限性。已发布的指南建议，对严重或难治性PH的BPD患者进行心导管检查，以排除LVDD、心内分流、肺静脉狭窄和动脉侧支等合并症。然而，这种方法可能会漏诊那些超声心动图显示PH和右心室（RV）功能障碍证据较少但存在ePCWP和呼吸衰竭的患者。对于常规呼吸治疗无效的患者，需保持高度警惕以诊断ePCWP。识别非侵入性相关指标（如血清或尿液生物标志物、全身血压或其他ePCWP临床特征）对患者风险分层至关重要。

    本研究存在重要局限性：数据仅限于接受心导管检查的患者，因临床不稳定、死亡或其他原因未接受检查的患者是否存在ePCWP尚不明确。此外，这项横断面研究无法确定BPD与ePCWP的时间关系。ePCWP患者在导管检查前更常接受有创呼吸支持，这可能增加了心室充盈压。目前尚不清楚是更差的肺血流动力学导致了更差的心脏血流动力学，还是ePCWP影响了呼吸状态并增加了对有创支持的需求。我们无法评估导管检查血流动力学或急性血管反应性测试结果对呼吸或PH管理调整的影响。ePCWP与更高的全身血压和全身血管阻力之间的关联仅基于导管检查时报告这些值的患者（约70-80%的队列）。然而，几乎所有患者均报告了心脏指数，且ePCWP患者表现出更低的数值，心脏指数降低可能提示全身后负荷在这些患者中的作用。超声心动图与PCWP缺乏相关性可能与评估左室舒张功能的患者数量较少有关。这反映了危重婴儿超声心动图评估舒张功能的"真实世界"现状——随访中这些参数常被忽略。此外，超声心动图与心导管检查的时间间隔也可能影响两者的相关性。所有超声检查均在导管术前完成，但无法评估两次检查间可能影响血流动力学的治疗调整。未来需设计前瞻性研究以同步获取导管血流动力学数据。

     总之，在这个中等规模的BPD患者回顾性队列中，ePCWP较为常见。ePCWP患者更频繁接受气管切开术，可能提示更严重的肺部病变表型。这些患者表现出更高的全身血压和更低的心脏指数。未来前瞻性研究应探讨ePCWP对BPD预后的影响，并评估减轻后负荷治疗的潜在价值。