GW-ICC/AHS.25 | 射血分数保留心力衰竭论坛：从代谢重构到多维诊疗，系统解码HFpEF新机制与新策略

中山大学附属第一医院（中山一院）的黄展鹏教授系统阐述了HFpEF的心脏代谢重构问题。他指出，HFpEF具有高度异质性，其中肥胖相关的“心脏代谢性HFpEF”表型日益突出，其特征为内脏肥胖、代谢灵活性受损及低度慢性炎症。黄教授深入分析了不同细胞类型的代谢重塑：心肌细胞表现为脂肪酸氧化（FAO）异常增高（与HFrEF的FAO降低相反）和酮体氧化不足，线粒体功能紊乱被认为是早期事件，导致ROS增加、钙稳态失衡和心肌僵硬；巨噬细胞被募集并极化，协同促进炎症与重塑；内皮细胞功能障碍（尤其是微血管炎症和NO-cGMP-PKG通路受损）亦是HFpEF的早期特征；成纤维细胞在炎症介质和代谢产物（如琥珀酸）驱动下活化，且三型胶原合成下降加剧了心肌僵硬；心外膜脂肪组织（EAT）则通过物理限制、脂毒性及炎性因子分泌等多重途径加剧了心脏舒张功能障碍。基于这些机制，靶向代谢的治疗策略，如SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂及靶向线粒体或EAT的新疗法，展现出广阔前景。

哈尔滨医科大学附属第二医院的张瑶教授深入剖析了醛固酮受体拮抗剂（MRA）在HFpEF中的作用。她指出，HFpEF的发病机制常以慢性炎症为始动因素，激活的醛固酮系统通过MR受体驱动心肾的炎症和纤维化，导致心脏僵硬和功能障碍。张教授对比了TOPCAT研究中甾体类MRA螺内酯的阴性结果（仅美洲人群获益）与FINEARTS-HF研究中新型非甾体类MRA非奈利酮（Finerenone）的阳性结果。她强调，非奈利酮具有独特的立体结构，能更全面地阻断MR受体介导的促炎和促纤维化信号，且心肾分布更均衡。FINEARTS-HF研究证实，非奈利酮能显著改善EF≥40%患者的总心衰事件负荷及生活质量评分，为MRA在HFpEF治疗中（特别是EF≥40%人群）提供了新的有力证据，弥补了传统MRA的不足。

中国医学科学院阜外医院深圳医院的徐验教授聚焦于ARNI和β受体阻断剂（BB）在HFpEF中的争议地位。她指出，SGLT2抑制剂已凭借EMPEROR-Preserved和DELIVER研究获得指南I类推荐，但ARNI和BB的地位依然尴尬。ARNI的PARAGON-HF研究虽未达主要终点（p=0.059），但亚组和汇总分析（联合PARAGLIDE）提示其在女性和EF值偏低（如<57%-60%）的HFpEF患者中可降低心衰住院风险，故目前获2B类推荐。而BB的证据则更为矛盾，缺乏高质量RCT，回顾性研究结论不一，甚至有研究（如TOPCAT事后分析）提示其可能增加住院风险。近期针对射血分数保留的心梗患者（如REDUCE-AMI研究）也未显示BB获益。徐教授总结，ARNI可用于特定HFpEF人群，而BB不应常规使用，必须基于合并症（如房颤、心绞痛）进行精准的个体化决策。

中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）的陈康玉教授探讨了心肾代谢综合征（CKM）与HFpEF的内在联系。他指出，AHA于2023年提出的CKM综合征是一个从代谢危险因素（1-2期）进展到亚临床（3期）及临床心血管肾脏疾病（4期）的连续过程，而HFpEF正是CKM进展至3期和4期的重要临床表现。HFpEF最常见的合并症（高血压、糖尿病、肥胖、CKD）与CKM的核心组分高度重叠。因此，HFpEF的治疗与CKM的管理策略之所以相似，是因为它们共享相同的病理生理基础。陈教授列举了SGLT2抑制剂、非甾体MRA（非奈利酮）和GLP-1受体激动剂等新型药物，这些药物均通过干预CKM的核心通路（如改善代谢、抗炎、抗纤维化），同时在心、肾、代谢三个维度上发挥保护作用，从而在HFpEF（如DELIVER、FINEARTS-HF、STEP-HFpEF研究）和CKM（如DAPA-CKD、FIGARO-DKD研究）的治疗上均取得了显著成功，凸显了“防治CKM”是管理HFpEF的核心理念。

中国医学科学院阜外医院的张宇辉教授探讨了GLP-1受体激动剂（GLP-1 RA）治疗HFpEF的机制。基于STEP-HFpEF等研究的成功，张教授指出，减重是GLP-1 RA在肥胖型HFpEF患者中发挥作用的重要途径，但其获益并不完全依赖于减重。GLP-1 RA具有多效性，其非依赖体重的保护机制在HFpEF中同样关键，尤其是在HFpEF的核心病理生理环节——慢性低度炎症中。张教授展示了GLP-1 RA如何通过激活分布在免疫细胞、内皮细胞及心肌上的受体，发挥强大的全身抗炎作用（如降低CRP）、改善内皮功能、抗动脉粥样硬化、保护肾脏（如FLOW研究所示）及轻度降压等多重效应。这些超越减重之外的综合获益，共同构成了GLP-1 RA改善HFpEF患者症状、功能和临床事件的坚实基础。

四川省人民医院的孔洪教授结合一个低BNP水平但活动耐力严重受限的房颤病例，强调了识别HFpEF的诊断挑战。她指出，HFpEF的核心病理生理是左室舒张功能障碍和僵硬度增加，导致左室充盈压升高。这一压力必然向上游传导，首先导致左心房扩大（大左房）和心房肌病（易发房颤），进而引发毛细血管后肺动脉高压（肺动脉高压）。因此，孔教授强调，大左房和肺动脉高压是HFpEF血流动力学异常的直接体现，是诊断HFpEF的两个关键线索，尤其是在BNP水平不高（在HFpEF中很常见）而易被误诊的患者中。H2FPEF等诊断评分系统已将房颤和肺动脉高压（TRV>2.8m/s）列为重要评分项。她提醒临床医生，面对呼吸困难患者，一旦超声提示大左房或肺动脉高压，必须高度警惕HFpEF。

大连医科大学附属第一医院的刘莹教授将视角从心脏转向外周，探讨了骨骼肌在HFpEF发病中的重要作用。她指出，运动不耐受是HFpEF患者最核心的症状，而这不仅源于心脏，更与骨骼肌功能障碍密切相关。HFpEF作为一种全身系统性疾病，其慢性炎症、神经激素激活和代谢紊乱状态会导致骨骼肌发生一系列病变，包括肌肉萎缩（肌少症）、毛细血管密度下降、线粒体功能障碍和能量生成障碍。这些外周因素共同导致了肌肉力量和耐力下降，以及氧利用率降低，从而显著限制了患者的运动能力。刘教授强调，正因为骨骼肌是HFpEF的重要“病灶”之一，以运动康复为核心、改善骨骼肌功能的干预措施已获指南推荐，并通过多项研究证实能有效改善HFpEF患者的运动耐量、生活质量和临床预后。

中山大学附属第一医院（中山一院）的刘晨教授对射血分数轻度减低心衰（HFmrEF, EF 41-49%）的临床定位提出了深刻见解。他指出，HFmrEF的归属一直是学界争论的焦点。其团队利用中国心衰中心的大数据，对超过4万例HFmrEF患者进行无监督机器学习（潜在类别分析），发现HFmrEF并非一个独立的疾病类型，而是一个高度异质性的混合体。研究将其清晰地聚类为四种表型：两种“HFrEF样”表型（非缺血型和缺血型），表现为EF偏向40%、GDMT治疗反应好、预后最佳，实质上更接近“射血分数改善型心衰”（HFimpEF）；一种“HFpEF样”表型，表现为老龄、房颤多、EF偏向50%，预后较差；以及一种“HFpEF恶化型”表型，合并症最重、GDMT使用率低、预后最差，可能处于向HFrEF过渡的阶段。这一分层得到了瑞典注册研究的印证，表明HFmrEF是多种病程（HFrEF改善、HFpEF稳定、HFpEF恶化）的“混合体”，提示未来应根据其表型进行更精准的治疗分层。

西安交通大学第一附属医院的白玲教授阐明了慢性肾脏病（CKD）与HFpEF的密切关系。她指出，随着肾功能下降，HFpEF的发生率显著增高，在CKD患者中，HFpEF是心衰的主要表现形式（占比超60%）。学界正提倡使用“CKD相关心肌病”替代“尿毒症心肌病”，以强调早期干预。白教授深入分析道，CKD的病理生理机制，包括容量超负荷、压力超负荷（高血压）、贫血、尿毒症毒素、炎症及RAS激活等，均是驱动HFpEF核心病变（左室肥厚、心肌纤维化、微循环障碍）的“元凶”。因此，CKD相关心肌病的病理改变与HFpEF的表型高度一致。在治疗上，必须心肾同治，一方面积极管理CKD（如严格控压、纠正贫血、管理容量），另一方面，SGLT2抑制剂（eGFR>25）和非奈利酮（已获HFpEF适应症）为此类心肾重叠患者提供了重要的治疗武器。

复旦大学的阮承超教授报告了一项关于巨噬细胞在心脏纤维化中新角色的前沿研究。他指出，HFpEF与慢性炎症密切相关，但巨噬细胞的作用远不止于分泌炎性因子。其团队通过单细胞测序和谱系示踪技术重大发现，在心脏重构过程中，部分“成纤维细胞”实际上是由循环来源的巨噬细胞转分化而来（Macrophage-to-Myofibroblast Transition, MMT），而心脏原位巨噬细胞则不参与此过程。这一发现揭示了纤维化的一个重要新来源。机制上，团队发现M6A甲基化“阅读器”蛋白LBH5是驱动MMT的关键分子，它通过稳定下游IL-11的mRNA来促进这一病理转化。特异性敲除巨噬细胞LBH5可显著抑制MMT，减少心肌纤维化，并显著改善小鼠的舒张功能。更具转化意义的是，其团队构建了可被巨噬细胞吞噬、携带IL-11 siRNA的脂质体纳米颗粒，该疗法在动物模型上成功抑制了纤维化并改善了心脏功能，为靶向巨噬细胞治疗HFpEF开辟了全新路径。