GW-ICC/AHS.25 | 心血管表观遗传论坛：从病毒复活到代谢重塑，多维解析心血管疾病表观新图景

上海交通大学医学院附属新华医院的张冰教授揭示了内源性逆转录病毒（ERV）异常复活在心力衰竭中的关键致病机制。他指出，占人类基因组8%的ERV在正常情况下被表观遗传机制严格沉默，但在心衰患者及动物模型中，ERV（尤其是ERV1亚型）发生显著的异常激活。其团队发现，这种“复活”源于表观遗传沉默关键蛋白Trim28的下调。Trim28的缺失一方面直接导致ERV启动子区域H3K9me3修饰丢失，另一方面通过干扰METTL3-m6A甲基化转移酶复合体的功能，降低了ERV RNA的m6A修饰水平，从而增强其稳定性。复活的ERV RNA作为内源性“病毒”信号，激活了心肌细胞的Toll样受体7/8/9及cGAS-NF-κB等先天免疫通路，继而引发适应性免疫反应，导致爆发性心肌炎样的病理改变与心功能障碍。该研究提示，靶向ERV复活或下游先天免疫通路可能是治疗心衰的新策略。

中山大学中山医学院的曹楠教授报告了一种调控心脏发育命运的全新表观机制。他指出，超级增强子（SE）及其结合的核心转录因子（TF）具有严格的阶段特异性，是细胞命运决定的关键。然而，其团队利用心脏类器官分化模型发现，一个名为ZNF384的转录因子在心脏分化的所有阶段均高表达，并结合了各阶段大部分的SE。功能研究证实，敲除ZNF384可完全阻断心肌分化，并导致小鼠心脏发育严重障碍。机制上，ZNF384是一个关键的“支架蛋白”，其功能核心依赖于相分离（Phase Separation）能力。ZNF384通过其内在无序区（IDR）形成液滴，作为一个动态平台，在不同发育阶段特异性地“招募”该阶段的核心TF（如中胚层的MESP1和心肌前体细胞的GATA4）共同富集到SE区域，从而组织起正确的三维染色质互作，激活完整的心脏发育基因程序。

中南大学湘雅医院的柏勇平教授系统阐述了其团队在冠脉侧支循环（CCC）研究领域的突破。他首先介绍了其团队建立的新型小鼠侧支循环模型及三维微CT成像技术，证实了小鼠同样具备强大的侧支形成能力。在此基础上，他重点解析了衰老抑制侧支循环的新机制。其研究发现，在衰老的人和小鼠主动脉内皮细胞中，SREBP2蛋白水平异常累积，而其mRNA水平反而下降。深入机制显示，衰老导致E3泛素连接酶TRIM25表达下调，使得SREBP2的泛素化降解受阻，导致蛋白累积。异常增多的SREBP2进而入核，转录抑制下游靶基因TRAIL的表达，最终损害了内皮细胞的增殖、迁移和血管新生能力，导致侧支循环建立障碍。

哈尔滨医科大学附属第二医院的蔡本志教授分享了其团队在寻找心脏再生修复新靶点方面的两项工作。其一，团队通过筛选新生小鼠心尖切除（AR）再生模型，鉴定到一个高度保守的长链非编码RNA（LncRNA），命名为Lnc-Car。功能实验证实，Lnc-Car是新生心脏再生所必需的，而在成年心梗模型中过表达Lnc-Car，可显著促进心肌细胞增殖并改善心脏功能。机制上，Lnc-Car作为分子支架，结合并抑制蛋白PA2G4的功能，阻止了其对转录因子NF-Y复合体的泛素化降解，从而稳定NF-Y，启动下游细胞增殖程序。其二，团队比较了不同来源的心脏外泌体，发现新生再生心脏（AR）来源的外泌体促增殖和抗凋亡作用最强。蛋白质组学分析鉴定出WDR75蛋白在AR外泌体中高度富集，该蛋白作为p53/p21通路的抑制剂，通过外泌体递送至受体心肌细胞，发挥了促进再生修复的关键作用。

中国医学科学院基础医学研究所的陈厚早教授深入探讨了Sirtuin（SIRT）家族作为连接代谢与表观遗传的核心调控节点，在心脏重塑中的作用。他指出，SIRT家族（尤其是线粒体内的SIRT3/4/5）是依赖NAD+的去酰化酶，通过调控下游代谢酶的活性来感知能量状态。他重点介绍了SIRT4-ECHS1轴。SIRT4能够去乙酰化并激活脂肪酸β氧化关键酶ECHS1。在心脏重塑过程中，SIRT4表达下降，导致ECHS1活性降低，其底物（如巴豆酰辅酶A）发生异常累积。这些累积的代谢物转而作为“信号分子”和新型表观修饰的底物，导致组蛋白及非组蛋白发生异常的巴豆酰化（Kcr）修饰，驱动病理性基因转录和心脏重塑。其团队还发现了异丁酰辅酶A介导的异丁酰化（Kibu）修饰新通路，为理解代谢紊乱如何导致表观遗传重塑提供了新见解。

上海交通大学医学院附属新华医院的丁显廷教授展示了其团队在开发颠覆性单细胞和微量样本蛋白质组学工具方面的创新工作。针对临床样本稀缺的痛点，其团队开发了基于金属有机框架（MOF）材料的“纳米海绵”富集技术，能从单个细胞或0.05毫克的微量组织中高效捕获蛋白质，实现了对5000-6000种蛋白质的深度组学分析。同时，团队彻底革新了经典的Western Blot（WB）技术，发明了新型光敏“点击化学”凝胶。该技术将电泳时间从数小时缩短至20分钟，并通过20秒紫外光照实现蛋白质原位固定，完全取代了耗时且易失真的转膜步骤。基于此，团队开发了高通量单细胞WB芯片，可同时对上万个单细胞进行精准、快速的蛋白质定量。

安徽省立医院的段亚君教授聚焦于糖脂代谢紊乱中非胆固醇依赖的动脉硬化机制。其团队发现，内质网蛋白Reticulon 4 (Rtn4)是一个关键的代谢应激响应分子，高糖和高脂均能诱导其表达，加剧过度的糖脂转化。机制上，Rtn4在内质网“扣押”两种关键蛋白：一是通过结合胰高血糖素原前体，阻碍其被剪切为活性GLP-1；二是通过结合核受体LXR，促进其泛素化降解，从而抑制LXR介导的抗炎和脂质调节通路，最终加速动脉粥样硬化。近期，团队还关注了乙酰辅酶A合成酶ACSS2在表观遗传调控中的作用，发现其在高脂饮食诱导的心脏和肝脏损伤中表现出保护作用，凸显了代谢底物供应对表观修饰的精准调控。

中南大学湘雅三医院的蔡菁菁教授探讨了血管外膜三级淋巴结构（TLS）形成的表观遗传与代谢调控机制。TLS是驱动血管慢性炎症的关键平台。其团队发现，TLS的核心驱动细胞——滤泡辅助性T细胞（TFH），其分化过程高度依赖一碳单位代谢，抑制线粒体关键酶MTHFD2可阻断TLS的形成。此外，TFH的分化依赖于网状成纤维细胞（FRC）提供的微环境。团队发现，与二级淋巴器官不同，血管TLS中FRC的分化不依赖淋巴毒素通路，而是由1型干扰素（IFN-I）通路驱动。IFN-I通过激活转录因子WT1，营造了局部的视黄酸微环境，进而促进FRC成熟与TLS的形成。

中山大学附属第一医院的区景松教授报告了其团队发现的衰老加速主动脉夹层动脉瘤（AAD）的新机制。团队鉴定出一个在老年AAD患者中显著升高的LncRNA（MIR1204），它通过促进血管平滑肌细胞（VSMC）衰老来加速AAD进程。其核心靶点是肌球蛋白轻链激酶（MYLK）。该LncRNA通过结合并抑制MYLK的活性，而MYLK本身是抑制衰老的保护性激酶。衰老与DNA损伤（如高血压、氧化应激）是诱导该LncRNA表达的上游原因，主要通过激活p53通路实现。同时，该LncRNA会形成一个恶性正反馈：它抑制MYLK，而MYLK本可促进p53的降解，因此LncRNA的升高反过来稳定了p53，进一步加剧了衰老和疾病的进展。

上海交通大学医学院附属仁济医院卜军教授团队的陈一凡博士代表团队，分享了基于其十万级大型前瞻性人群队列在衰老研究中的两项重大成果。其一，团队利用自主开发的高通量代谢组学技术，对覆盖1-96岁全生命周期的近3.8万份样本进行了分析，筛选出56个核心代谢物，构建了高精度的“代谢时钟”。研究发现，人体的代谢组在40岁和60岁存在明显的“断崖式”转变。基于此计算的“代谢年龄加速度”（MAA）能强有力地预测全因死亡率及多种慢病风险。其二，团队利用单细胞转录组学技术，绘制了覆盖全生命周期的外周血免疫衰老图谱，描绘了25个免疫细胞亚群的动态演变，并发现了T细胞在生命早期和晚期的两个克隆性增殖高峰。