Circulation：MAFLD相关HF发生风险在性别和年龄之间存在显著差异

2024-02-26 17:59:32

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在中国，心力衰竭（HF）日益普遍，大约影响着1370万名成年人，并且每年约新增300多万例。鉴于HF的发病率和危险因素的性别差异，《美国心脏病学会杂志》呼吁制定针对不同性别的一级预防策略。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)代表了从单纯性脂肪变性到脂肪性肝炎、晚期纤维化和肝硬化的一系列疾病谱。NAFLD与多种肝内外疾病的关系日益受到重视。由于NAFLD命名和诊断的独特性，国际专家组提出了代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MAFLD)的新概念，诊断要求同时存在肝脏脂肪变性和代谢功能障碍。目前已经发现MAFLD/NAFLD与HF发生风险增加相关，但MAFLD/NAFLD与HF的关联是否在男性和女性之间存在差异，以及这种差异是否受年龄的影响尚不清楚。近期，Circulation期刊发表的一项研究探讨了这个话题，发现MAFLD在女性中显著增加了HF发生风险，此外，无论男性还是女性，MAFLD相关HF发生风险均随年龄增加而降低。

研究方法

在开滦研究中排除了有卒中、心肌梗死、HF、癌症病史的参与者，以及无法诊断肝脂肪变性或代谢功能障碍的信息缺失的参与者，最终纳入96576名研究对象。

心衰的诊断至少包括条件(1)和条件(2)：(1)心衰症状，包括呼吸困难、疲劳和液体潴留，出院诊断心功能分级为NYHAⅡ、Ⅲ、Ⅳ级或KillipⅡ、Ⅲ、Ⅳ级；(2)二维及多普勒超声心动图改良Simpson法测定左室射血分数（LVEF）≤50%；(3)血浆NT-proBNP水平升高。本试验从基线开始对参与者进行随访，直至确诊HF、死亡或随访结束(2019年12月31日)，以先发生的一项为准。

MAFLD定义为存在肝脏脂肪变性和代谢功能障碍，超声诊断分为轻度和显著性。采用Cox回归模型计算风险比(HRs)。

研究结果

1. 基线特征

共纳入的96576名研究对象的平均年龄为51岁，男性占比为79.6%，MAFLD患者有29862例(30.9%)。MAFLD的患病率随着年龄的增长而增加，但女性的增加速度更快，并且在55～65岁组超过男性(P＜0.001)。随着年龄的进一步增加，MAFLD患病率呈下降趋势（图1）。

图1 MAFLD的年龄特异性患病率

2. MAFLD与HF发生的关联：分别按性别和年龄分层

在中位14.0年随访后，患有MAFLD的1182名参与者(4.0%)和无MAFLD的1757名参与者(2.6%)发生了HF，发病率密度分别为2.7/1000人-年和1.8/1000人-年。随访期间所有参与者和不同性别的HF累积发生率见图2。

图2 HF发生率的Kaplan-Meier曲线

校正混杂因素后，在所有参与者中，与无MAFLD的参与者相比，有轻度MAFLD和显著MAFLD的参与者的HF风险分别增加27%(HR, 1.27)和45%(HR, 1.45)，且该风险在性别(P_交互作用=0.014)和年龄(P_交互作用＜0.001)之间存在显著差异。在女性中，有显著MAFLD的参与者与无MAFLD的参与者相比，HF风险增加84%(HR, 1.84)。然而，在男性中，风险只增加了36%(HR, 1.36)。

在45岁以下的参与者中，轻度MAFLD(HR, 1.55)和显著MAFLD(HR, 2.72)均与较高的HF风险相关。然而，在65岁以上人群中，即使是显著的MAFLD也未增加HF的风险(HR, 1.11)。

3. MAFLD与HF发生的关联：按性别及年龄分层

根据性别及年龄对所有参与者进行分层。对于45岁以下的研究对象，MAFLD相关的HF发生风险在男性和女性之间存在显著差异(P_交互作用＜0.05)。在女性中，与非MAFLD相比，轻度MAFLD和显著MAFLD参与者的HF风险分别增加222%和485%。相反，在男性中，轻度MAFLD和非MAFLD的HF风险相似，显著MAFLD仅增加129%。

对于年龄在45～54岁的参与者，MAFLD相关HF的发生风险降低，且性别间无显著差异(P_交互作用＞0.05)。与非MAFLD参与者相比，MAFLD女性患者发生HF的风险增加64%(HR,1.64)，MAFLD男性患者发生HF的风险增加41%(HR,1.41)。

对于年龄为55～65岁的参与者，MAFLD相关HF的发生风险进一步降低，且无性别差异(P_交互作用＞0.05)。

对于65岁以上的参与者，显著MAFLD的女性发生HF的风险较高(HR, 1.53)，但没有观察到交互作用(P_交互作用＞0.05)。

图3 性别对不同年龄阶段MAFLD与HF发生关系的影响

图4 在所有参与者(女性和男性)中，年龄对MAFLD与HF发生之间关联的影响

4. 敏感性分析

当暴露于NAFLD时，发现NAFLD与HF发生之间的关联因年龄和性别而异，且模式与MAFLD中观察到的模式相似。

研究局限性

首先，这是一项观察性研究，不可避免地存在残留或未测量的混杂因素。

其次，由于缺乏关于肝纤维化、死亡原因、HF亚型(如射血分数降低的HF或射血分数保留的HF)、proBNP浓度和超声心动图参数的信息，因此无法在研究中进行更深入的探索。

第三，由于在按年龄和性别分层的一些亚组中，HF的发生率有限，因此无法评估MAFLD合并症(如糖尿病、高血压和肥胖)的严重程度对结局的影响，并且在分析中将一些连续变量转换为分类变量可能夸大了MAFLD对HF发生的影响。

第四，由于随访检查的应答率有限，无法评估随访期间参与者状态变化对结果的影响。

最后，由于此研究只关注中国北方CVD一级预防的参与者，研究结果在其他人群中的普遍适用性需谨慎对待。

研究结论

本研究发现了年龄、性别和MAFLD与HF发生之间的交互作用，MAFLD显著增加年轻人，尤其是年轻女性的HF风险。随着年龄的增长，MAFLD相关的HF风险降低，且性别差异不明显。本项研究强调了制定年龄和性别特异性HF一级预防措施的重要性，以及预防和管理MAFLD在降低HF风险方面的潜在作用，特别是在年轻女性中。

讨论

在本项前瞻性队列研究中，发现MAFLD与HF发生风险增加相关，且该风险在女性中更明显。但按年龄分层时，MAFLD相关HF发生风险有随年龄增加而呈现降低的趋势，且性别差异仅在小于45岁时表现明显。当暴露于NAFLD时，也观察到类似的现象。

研究发现，MAFLD的患病率呈倒U型关系，但在女性和男性中表现不同。成年女性MAFLD患病率远低于男性，这可能与雌激素的保护作用有关，但随着年龄的增长，雌激素产生减弱，激素相关的脂肪分布改变，以及体重的增加可能与女性MAFLD患病率急剧上升并晚于男性达到峰值有关。相较而言，男性受雌激素的影响较小，与年龄相关的代谢状态变化所带来的MAFLD患病率增加速度相对较慢。另外，MAFLD与较高的死亡风险相关，老年人MAFLD患病率降低可能与MAFLD导致的过早死亡有关。

既往研究提示，肝脂肪变性与心血管疾病之间可能存在性别差异。然而，造成这种差异的原因以及为何在年轻人中这种差异更明显目前仍不清楚。在本研究中，MAFLD与异常代谢性疾病(如肥胖、高血压)的关联强度在年轻人，尤其是年轻女性中更强，这些疾病是HF的强预测因子。雌激素通过与X受体等肝细胞核受体相互作用调节脂质代谢。然而，在脂肪肝(FLD)患者中发现这些受体失调，这可能与雌激素的保护作用减弱有关，并且雌激素的主要活性成分雌二醇在FLD患者中显著降低。一旦被诊断为FLD，女性的疾病进展风险更高。这些现象可能与年轻女性MAFLD相关的HF发生风险较高相关。男性在随访期间新发糖尿病、高血压和血脂异常的比例高于女性，这可能在一定程度上掩盖了MAFLD对HF的影响。

此外，男性各年龄段的雌激素水平均较低，这可能也与MAFLD相关HF风险的年龄依赖性变化相对平缓相关。年轻的FLD患者对MAFLD的认知度较低，且具有较高的冠状动脉钙化风险，这可能也是年轻MAFLD患者相关HF发生风险较高的原因。然而，年龄是HF的显著危险因素，这可能削弱MAFLD本身作为HF危险因素的作用。令人惊讶的是，本研究发现显著MAFLD似乎增加了65岁以上女性的HF风险，这是否是一个巧合？由于本研究的样本量较小，还需要进一步分析。

总之，本研究强调了MAFLD患者在评估HF发生风险时考虑性别和年龄的重要性，并提出制定针对不同年龄和性别的HF一级预防策略的必要性。同时，本研究也提示在制定MAFLD的HF一级预防策略时应考虑肝脂肪变性的严重程度。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.123.010841

本文为医谱学术原创文章，转载请标注来源

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