张国辉教授：他汀类药物不耐受：新定义及其降低相关患者ASCVD风险的关键因素

2024-03-29 18:01:28

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他汀类药物具有优异的降低胆固醇的作用，多项循证研究奠定了其降脂治疗基石药物的地位。同时，二十余年的循证探索充分证实此类药物还可使患者心血管获益，降低心血管事件风险。因此，他汀类药物得到了众多指南/共识的推荐和广泛的临床应用。但是，医生在使用他汀类药物时也有诸多烦忧。尽管他汀类药物总体耐受性良好，部分患者的不耐受可能导致他汀治疗的依从性降低甚至被终止，重要的是这种改变常常又和患者心血管病事件风险增高密切相关。因此，减少不恰当地停用他汀类药物的前提是正确认识他汀类药物的不耐受。在2023苏州心血管病年会上，镇江市第一人民医院张国辉教授对他汀类药物不耐受进行了深入解析，并提出了相应解决对策。

一、他汀不耐受的新定义

他汀不耐受的主要表现（最常见）为肌肉症状（SAMS），包括肌肉疼痛、痛性痉挛、疲劳、乏力等；大多数情况下，出现肌肉相关症状时没有CK的增高。除此之外，还可能表现为其他症状，如肝转氨酶升高、血糖升高、混乱和记忆力下降。

但是需要注意的是，出现这些症状不一定是真的发生了他汀不耐受。在服用他汀的患者中，仅有少数会发生完全不耐受，发生率约为3%-5%。很多患者自觉发生了不良反应，其实只是对潜在伤害的主观“预期”，这种情况被称为“反安慰剂效应(nocebo/drucebo effect)”。SAMS相关的他汀不耐受38%-78%可归因于反安慰剂效应。在临床中，处理好反安慰剂效应，对实现血脂异常的最佳管理是十分必要的。

2022年美国国家血脂学会（NLA）新定义了他汀不耐受，即出现与他汀治疗相关的1种或多种不良反应，且这些不良反应随着剂量的减少或停药而改善或消失，包括他汀完全不能耐受和部分不耐受两种类型。要将患者归类为他汀不耐受患者，至少应该尝试2种他汀类药物，包括至少1种批准的最低每日剂量。

他汀不耐受的类型

他汀完全不能耐受：完全不能耐受任何剂量的他汀或他汀相关的治疗方案。

他汀部分不耐受：能够耐受较低剂量的他汀以达到预期的治疗目的。

他汀不耐受的诊断标准

中国指南建议，他汀类药物应用后出现与他汀类药物相关的临床不良反应和(或)实验室检测指标异常，同时满足以下4个条件：

临床表现：主观症状和/或客观血液检查不正常

不能耐受≥2种他汀类药物，其中一种他汀类药物的使用剂量为最小剂量

存在因果关系

排除其他原因

关键点

他汀不耐受是一种临床综合征，可以反复出现。分为部分不耐受和完全不耐受两种类型。

一部分他汀不耐受是可逆的危险因素导致，消除这些危险因素可改善患者的耐受情况。

通过采取调整药物种类、剂量、给药方案，确定他汀可耐受程度，可改善他汀治疗依从性，因为仅＜5%的患者完全他汀不耐受。

二、他汀不耐受的发病率

根据他汀不耐受的临床症状，统计他汀不耐受的发病率如下：

肝功能：肝酶异常主要表现为转氨酶升高，发生率约0.5%～3.0%，呈剂量依赖性

肌肉：他汀类药物相关肌肉并发症包括肌痛、肌炎、肌病以及横纹肌溶解，发生率为1%～5%，横纹肌溶解罕见

血糖：使用高强度他汀类药物时，新发糖尿病发生率高于常规剂量他汀类药物（9% vs 12%）

其他：头痛、失眠、抑郁以及消化不良、腹泻、腹痛、恶心等消化道症状

他汀类药物引起的不良反应会导致患者对此类药物的依从性随着时间延长而降低。有研究显示，55315例心肌梗死幸存者5年后坚持服用他汀的患者减少为82%。另外一项相关回顾性研究评估了患者服用他汀类药物的体验，虽不知导致停药的症状是否和他汀不耐受有明确的因果关系，不能用于评估患者他汀不耐受的发生率，但证实其副作用的确阻碍了患者的依从性。

患者对他汀类药物的依从性会影响降低胆固醇的效果。一项探讨坚持服用他汀类药物是否影响胆固醇水平的研究发现，坚持服药者的胆固醇水平显著低于停药者，而且LDL水平同初诊时相比显著下降的患者比例明显多于停药者。这项研究提示，坚持服药有利于降低胆固醇。那么改变使用者对他汀类药物的认知、态度和行为，对药物依从性的提高、降低胆固醇水平具有重要意义。

关键点

5%～30%的患者存在一定程度的他汀不耐受。

发病率和患病率因研究人群和环境差异很大。

有理由将一部分他汀不耐受归因于反安慰剂效应，但不能低估其临床重要性。
无论因果关系如何（即药物或反安慰剂效应），都应在患有他汀相关不良反应的患者中，解决与致动脉粥样硬化脂蛋白水平升高相关的ASCVD风险问题。

三、通过非他汀药物降低致动脉粥样硬化脂蛋白水平以减少ASCVD事件的证据

针对他汀不耐受患者，应该怎么办？首先，临床医生应该对“大多数他汀不耐受者是能够耐受他汀治疗的”这一观点有充分的认知。当患者服用他汀药物后出现不良反应，可以通过调换药物、调整剂量、交叉使用等方法来处理。来自clevland临床经验提示，相比于停药和间断服药，坚持每天服药能更显著地降低LDL水平，且不管心血管风险分层如何，坚持服药组的达标率和存活率均明显更高。

另外，与他汀相关肌肉症状有关的危险因素包括：女性、＞75岁、腹型肥胖、体弱、维生素缺乏、酒精、体力活动过度、甲亢、慢性肾病、肝病、肌肉代谢性疾病、他汀不耐受家族史、药物间相互作用。去除这些危险因素有助于患者耐受他汀类药物。

若仍然有些患者不能耐受他汀或不愿继续使用任何他汀，可以选择非他汀类药物治疗，主要包括依折麦布、PCSK9抑制剂、胆汁酸螯合剂、ATP柠檬酸裂解酶抑制剂（Bempedoic acid）、贝特类、乙基二十碳五烯等。

依折麦布是一类新型选择性胆固醇吸收抑制剂，使用依折麦布降脂预防75岁及以上老年人ASCVD的随机对照试验表明，单独服用依折麦布可使LDL和非HDL胆固醇显著下降，对HDL和甘油三酯无影响，并且显著降低主要终点事件（猝死、MI、血管重建）及复合心血管事件，对中风事件和全因死亡率无影响。EWTOPIA研究显示，对于LDL-C升高的75岁及以上患者，依折麦布一级预防可降低34%心脑血管事件。鉴于多项循证医学证据，《中国血脂管理指南（2023年）》推荐胆固醇吸收抑制剂用于≥75岁高危ASCVD人群的一级预防。

PCSK9抑制剂是一类降脂新药，已有研究证实，该类药物在降脂的同时，还能明显降低MACE事件，具有良好的预后效果。