GW-ICC/AHS.25 | 遗传心脏病论坛：从单基因到多基因，多维解析遗传风险与精准干预

南昌大学第二附院的洪葵教授指出，意义不明变异（VUS）的准确解读是当前基因检测报告中的核心难点。她强调，临床应用中需严格遵循五级分类体系及评分标准，VUS的判定绝非简单流程，而是需要多学科团队（MDT）协作，并高度依赖于详细的家族史（如PP1证据）和功能验证（如PS证据）。洪葵教授特别提醒，VUS的状态并非一成不变，数据显示近18%的VUS会随数据库更新被重新分类为致病或可能致病，因此临床医生在遗传咨询中绝不能轻易排除VUS与疾病的关联。

清华长庚医院的杨靖医生系统梳理了长QT综合征（LQTS）的遗传学诊断和个体化治疗策略。她指出，高通量功能实验正成为解读LQTS相关VUS位点的重要工具。在治疗上，非选择性β受体阻滞剂（如普萘洛尔）仍是基石，但不同亚型的药物选择存在差异。杨靖医生特别介绍了其中心的研究及最新国际证据，证实钠离子通道阻滞剂（如美西律）不仅对LQT3型有效，对LQT2型患者同样具有显著疗效。此外，针对SCN5A突变的基因编辑已在动物模型中展现出潜力。

中国医学科学院阜外医院的陈亮教授分享了其团队在致心律失常心肌病（ACM）遗传学与病理分型上的原创性工作。他介绍，团队基于心脏移植标本的深入病理分析，建立了连接基因型与临床病理表型的“阜外分型”，例如PKP2突变多表现为经典右室脂肪浸润（一型），而DSP突变则常伴随显著的左室受累和心肌炎症（三型）。该分型不仅通过单细胞测序等手段在分子机制层面得到验证，也为正在制定的国际新版ACM基因型特异性诊疗指南提供了重要理论基础。

中国医学科学院北京协和医院的田庄教授重点介绍了肥厚型心肌病（HCM）的革命性药物治疗进展——心肌肌球蛋白抑制剂（如Mavacamten）。他深入解析了其作用机制：该类药物通过抑制ATP水解，将肌球蛋白头部稳定在“有序松弛状态”（SRX），从而直接抑制了由肌节蛋白突变引起的过度收缩这一疾病始动环节。临床试验证实，该药物不仅能显著降低流出道压差，更在影像学上展现出改善心肌肥厚与纤维化的疾病修正潜力。

中国医学科学院阜外医院的苏萌教授探讨了遗传性主动脉病（如马凡综合征、LDS等）分子诊断的临床应用与挑战。她指出，基因分型对于主动脉瘤患者的手术时机决策至关重要。面对缺乏靶向药物的挑战，苏萌教授介绍了团队的最新研究：利用单细胞多组学技术解析主动脉壁细胞图谱，已筛选出TRIM1等潜在炎症靶点，以及维持平滑肌细胞收缩表型的关键转录因子FOXN3，为未来靶向治疗开辟了新方向。

中国医学科学院阜外医院的兰峰教授展望了基因治疗在遗传性心脏病领域的应用前景。他坦言，心肌细胞的低编辑效率和安全高效的递送系统是目前的两大核心瓶颈。兰峰教授展示了一项振奋人心的动物实验结果：在一种遗传性心律失常模型鼠中，仅需在体纠正约20%的心肌细胞，即可有效防止致死性心律失常的发生，这极大增强了基因治疗的临床转化信心。其团队也在开发新型递送载体（如工程化外囊泡）和超声靶向微泡等技术以突破瓶颈。

华中科技大学的凃欣教授深入分析了动脉粥样硬化疾病的遗传风险，特别是家族性高胆固醇血症（FH）。他指出，FH具有高度遗传异质性，仅LDLR基因变异就已报道超3000种。凃欣教授强调，明确变异的功能后果（如“功能完全丧失型”或“功能不全型”）至关重要，因为这不仅决定了疾病的严重程度，也直接影响临床治疗策略的选择——例如，他汀类和PCSK9抑制剂的疗效均依赖于患者尚存的残余LDLR功能。

浙江大学医学院附属第一医院的梁平教授报告了一项关于ARVC分子机制的精细研究，聚焦于非桥粒蛋白TMEM43的新发突变。其团队利用iPSC心肌细胞和基因敲入小鼠模型证实，该突变通过激活CaMKII通路，导致RYR2通道磷酸化异常并引发舒张期“钙泄露”。其核心机制创新性地指向了RYR2簇结构的碎片化。基于此机制，他们证实老药氟卡尼作为RYR2稳定剂，能有效抑制该模型的心律失常，为特定基因型ARVC提供了精准治疗新思路。

首都医科大学附属北京安贞医院的刘念教授从临床实践出发，分析了遗传性心律失常的治疗现状与困境。他指出，该领域近十年缺乏新药，且面临严峻的“药物可及性”问题，如针对LQT及CPVT的氟卡尼、针对Brugada综合征的奎尼丁等高效药物在国内均无法获取。他系统梳理了LQTS、CPVT和Brugada综合征的现行药物与ICD、消融等介入治疗策略，强调了在缺乏理想药物的背景下，临床决策面临的巨大挑战。

中国科学院北京基因组研究所的汪敏先教授展示了利用大人群队列进行心血管疾病风险评估的前沿进展。她指出，仅靠罕见的单基因突变筛查，远不能覆盖大部分高风险人群。其团队开发的“多基因风险评分”（PRS）能更广泛地识别高风险个体。更重要的是，他们构建了一个整合模型，证实了生殖系单基因突变、多基因背景（PRS）、体细胞突变（如CHIP）以及端粒长度等多个维度的遗传因素，对心血管疾病风险具有叠加效应。