文献分享 | 接受卵圆孔未闭封堵术的镍过敏与非镍过敏患者性别差异

本研究是对INSPIRE试验（临床试验编号NCT04713683）²进行的性别分层二次分析。分析中采用的性别信息为试验记录中标注的出生时性别。研究方案遵循《赫尔辛基宣言》原则，已获得两家参与医院的机构审查委员会及雅典大学医学院生物伦理委员会的批准。所有患者均签署书面知情同意书。在术前，所有患者均以盲法方式接受了皮肤斑贴试验。

本次分析的主要终点为“器械综合征”，该复合终点至少包括以下一项：患者自述的新发胸痛、新发或加重的心悸、新发或加重的偏头痛、呼吸困难或皮疹³。次要终点则包括主要终点的复合结局、有记录的房性心律失常、发热、大出血或小出血、缺血性或出血性卒中以及全因死亡率。

连续性变量以均数±标准差（符合正态分布）或中位数（四分位距）（不符合正态分布）表示，其分布特征通过Kolmogorov-Smirnov检验评估。组间比较采用以下方法：连续性变量使用Student's I test或Mann-Whitney U test，分类变量（计数与百分比）使用chi-squre或Fisher精确检验。所有分析均遵循意向性治疗原则，以P < 0.05为显著性阈值，统计分析通过Jamovi软件（v2.5）完成。

在主要分析的96例患者中，男性占多数（51例，53.1%），女性为45例（46.9%）。女性患者年龄更轻（中位年龄43岁[38-47岁]对比49岁[41-56岁]；P=0.009），自身免疫性疾病发生率更高（5/45 [11.1%] 对比 0/51 [0%]；P=0.024），且镍过敏比例显著更高（23/45 [51.1%] 对比 5/51 [9.8%]；P<0.001）。器械综合征发生率在女性中显著高于男性（22例 [48.9%] 对比 12例 [23.5%]；P=0.011）。作为器械综合征的组成部分，新发或加重的偏头痛在女性患者中也明显更常见（7例 [15.6%] 对比 0例 [0%]；P=0.003）。次要终点方面，包括房性心律失常（男性4/51 [7.8%] 对比女性4/45 [8.9%]；P=1.000）、发热（1/51 [2.0%] 对比 1/45 [2.2%]；P=1.000）、轻微出血（0/51 [0%] 对比 1/45 [2.2%]；P=0.469）以及大出血、卒中或死亡（两组均为0%），均未显示出显著的性别差异。在男性患者中，镍过敏与任何临床终点均无显著相关性，但该结论受限于亚组样本量较小。而在女性患者中，镍过敏者中出现器械综合征的比例为18/23（78.3%），显著高于非镍过敏者4/22（18.2%）（P<0.001）。心悸症状在镍过敏的女性患者中发生率为12/23（52.2%），显著高于非镍过敏者3/22（13.6%）（P=0.006）（图1）。

据我们所知，这是首次针对接受卵圆孔未闭封堵术患者，按性别分层分析镍过敏与非过敏群体差异的研究。主要发现可归纳为以下三点：

值得注意的是，文献中报道的镍过敏及严重过敏反应患者绝大多数为女性。在一项针对因镍过敏行房间隔缺损封堵器外科摘除术的58例患者队列中，95%的报告病例为女性⁴。与既往研究一致，我们同样观察到女性患者镍过敏比例更高。鉴于器械综合征若干症状具有主观性，女性镍过敏患者较男性报告更多症状，部分可能归因于其更易受反安慰剂效应影响；但在本研究中这种情况可能性较低，因为皮肤斑贴试验采用盲法操作。另一种解释是，激素与遗传途径可能构成了这种性别特异性敏感的基础。值得注意的是，患有子宫内膜异位症或特应性皮炎的女性，其镍过敏发生率高于未患有此类疾病的女性。Rigatelli等人指出，其研究队列中所有患者均为绝经前女性，且几乎均接受过口服避孕药治疗³。

Amplatzer PFO封堵器与GSO封堵器均存在向血液析出镍离子的现象，其析出量在90天内随封堵器内皮化进程同步而逐渐减少。一项体外研究表明，GSO封堵器的镍离子析出量低于Amplatzer封堵器，因此对镍过敏患者可能更安全。根据本研究的主要结果，未发现这两种设备在结果方面存在显著差异，此次分析并未表明设备的选择会对男性和女性患者（无论是否对镍过敏）的临床结果产生影响。

镍皮肤斑贴试验是诊断镍过敏的金标准，但目前尚无术前常规进行该检测的推荐意见⁵。本研究表明，卵圆孔未闭封堵术前进行镍皮肤斑贴试验可能对女性患者最具临床意义，因为男性患者无论是否伴有镍过敏，其器械综合征发生率均无显著差异。

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