学术分享丨候静波教授：是时候和阿司匹林说再见了吗？

1897年德国化学家霍夫曼在水杨酸的基础上合成了乙酰水杨酸，也就是阿司匹林的主要成分，由于其具有解热、镇痛等功效，1899年开始应用于临床，在当时确实发挥了重要的价值。随着医学的发展，阿司匹林也被用于其他疾病领域，尤其是在预防动脉血栓方面，无论是冠心病还是急性、慢性冠脉综合征，从抗栓角度出发，阿司匹林应该说是药物应用的一个基石。但随着研究越来越多，很多证据指向逐渐撼动了阿司匹林在抗栓治疗中的基石地位。

近年来，关于CVD二级预防的抗血小板治疗，尤其是PCl患者，越来越多P2Y₁₂受体抑制剂的单抗研究涌现，更优选择是阿司匹林还是P2Y₁₂受体抑制剂？哈尔滨医科大学附属第二医院的候静波教授以“是时候和阿司匹林说再见了吗？”为题，为我们分享该领域最新近的研究成果，并对今年ESC大会发布的关于已确诊CAD抗血栓治疗的联合共识声明进行解读。

阿司匹林的应用历史非悠久，1899年开始应用，早期主要是作为解热、镇痛、抗炎的一种药物，后来在胃肠病学领域逐渐被新型的非甾体抗炎药物所代替。从心脏病学、神经病学来看，在1980-2010年期间，小剂量阿司匹林主要作用是抗栓。到介入心脏病学的开展，抗栓的双面性开始不容忽视，因为它在降低缺血发生的同时又增加了出血的风险，而且阿司匹林导致消化道出血的概率较高，所以在2010年之后，相关领域进行了集中讨论，针对是否可以缩短DAPT时间，如果缩短DAPT时间，保留一种抗血板药物，是选择保留阿司匹林还是保留P2Y₁₂受体抑制剂，这个问题也是近十几年间大家争论的话题。近期，阿司匹林又进入到了流行病学、肿瘤学领域，相关研究发现其可以预防某些胃肠道癌症，起到一个化学预防的作用。纵观阿司匹林应用的发展历程，可以发现其横跨了多个疾病领域。

1.2009年ATTC荟萃分析

2009年国际抗栓试验协作组（ATTC）荟萃分析已证实：阿司匹林在CVD二级预防中的心血管获益明确。

对共纳入95,000例低危患者的6项一级预防研究（BMD、PHS、TPT、HOT、PPP、WHS和共纳入17,000高危患者的16项二级预防研究进行荟萃分析。结果显示阿司匹林可显著降低严重血管事件风险19%（P<0.0001）和冠脉事件风险20%（P<0.0001）、降低缺血性卒中风险22%（P=0.04）和全部卒中风险19%（2.08%/年vs 2.54%/年，P=0.002）。

目前，指南关于阿司匹林用于CVD二级预防的推荐明确：

2.2020年一项荟萃分析

2020年发表在柳叶刀上的一项Meta分析提示：CVD二级预防中P2Y₁₂受体抑制剂在心梗及消化道出血方面获益更多。

一项纳入9项研究的荟萃分析：共计42,108例患者【24,508例脑血管事件后患者、7,956例心梗后患者、6,452例外周动脉疾病（PAD）患者、3,192例慢性冠脉综合征（CCS）患者】随机分组接受P2Y₁₂受体抑制剂治疗（10,192例服用氯吡格雷、7,686例服用替格瑞洛、3,165名服用噻氯匹定）。每日阿司匹林剂量范围为75-1300mg，随访3-36个月。

结果可以看出，P2Y₁₂受体抑制剂在心梗和消化道出血方面的获益有显著性差异。在心梗方面，95% CI区间是0.66-0.99，NNT=244，即每治疗244个患者，因为使用了P2Y₁₂受体抑制剂而不是阿司匹，减少了1例心梗的发生；在消化道出血当面，95% CI区间是0.39-0.89，NNT=150，即每治疗150个患者，因为使用了P2Y₁₂受体抑制剂而不是阿司匹林，减少了1例消化道出血。

可以看到，这两个荟萃分析同样是发表于柳叶刀，但是2009年和2020年分别提出了不同的观点。2009年提出了阿司匹林在CVD二级预防中有非常重要的作用，2020年的荟萃分析提出，如果使用一种抗小板药物，P2Y₁₂受体抑制剂在心梗和消化道出血方面获益更多。由此引出了ESC会议上一个非常大的热点争论——“是时候跟阿司匹林说再见了吗？”

可以看出，虽然正方的观点体现了阿司匹林的价值，但是也指出了P2Y₁₂受体抑制剂比阿司林更优的证据在不断积累。

PANTHER研究：比较P2Y₁₂受体抑制剂或阿司匹林单药治疗在CAD二级预防中的作用

1.研究背景

根据既往研究，阿司匹林是已确诊的动脉粥样硬化患者二级预防的基石，这些试验由Antithrombotic Trialists' Collaboration累积评估。在阿司匹林基础上加用P2Y₁₂受体抑制剂，即双重抗血小板治疗（DAPT），由于与阿司匹林单药治疗相比具有更好的缺血保护，成为了ACS或PCI术后新型治疗标准，但也存在更高的大出血风险。在已确诊的冠状动脉疾病患者中，口服P2Y₁₂受体抑制剂单药vs.阿司匹林单药治疗的疗效和安全性仍不明确，当前指南推荐阿司匹林作为DAPT后的一线治疗药物。

2.基于个体的Mate分析

纳入了在有/无口服抗凝药物（OAC）适应证的确定冠状动脉疾病（CAD）患者中，比较了P2Y₁₂受体抑制剂（即氯吡格雷、普拉格雷或替格瑞洛）单药或阿司匹林单药治疗对裁定事件的二级预防的随机对照研究（RCT）。

起始DAPT阶段的试验符合条件，但在排除了起始DAPT阶段过早中止试验、死亡、发生心梗、卒中或出血的患者后，这些研究的贡献就仅限于预先指定的P2Y₁₂受体抑制剂单药与阿司匹林单药治疗的比较。

3.研究终点

（1）预先指定的主要疗效终点是心血管死亡、心梗和卒中的复合事件。

（2）预先指定的关键次要终点是大出血和净不良临床事件（定义为主要疗效终点和大出血的复合事件）。大出血定义为BARC 3或5型出血（如果可用），或TIMI大出血或小出血，或研究定义。

（3）其他次要终点包括主要终点的各个组成成分、全因死亡、明确和/或可能的支架血栓形成、缺血性或出血性卒中和胃肠道出血。

4.研究结果

全文审查后确定了7项试验：来自亚洲、欧洲和北美492个中心的35,752例个体受体者。研究人群由24,325例患者组成，其中12,178例接受P2Y₁₂受体抑制剂单药治疗（氯吡格雷7,545[62.0%]，替格瑞洛4,633[38.0%]）和12,147例接受阿司匹林单药治疗。中位治疗时间为557天。

（1）与阿司匹林单药治疗相比，P2Y₁₂受体抑制剂单药治疗主要疗效终点风险降低。

与阿司匹林单药治疗相比，P2Y₁₂受体抑制剂单药治疗心血管死亡、心梗和卒中的主要疗效终点风险较低（5.5% vs.6.3%；HR 0.88,95%CI 0.79-0.97;P=0.014）。为避免1例不良结局的发生需要治疗的病例数为123名患者。NNT=123，即每治疗123个患者，因为使用了P2Y₁₂受体抑制剂而不是阿司匹林，心血管死亡、心梗和卒中减少1例。

（2）P2Y₁₂受体抑制剂单药和阿司匹林单药治疗发生大出血的风险相似。

P2Y₁₂受体抑制剂单药和阿司匹林单药治疗发生大出血的风险相似（1.2% vs.1.4%;HR 0.87,95%CI 0.70-1.09;P=0.23）。

虽然没有出现显著性统计学差异，但是可以看到蓝线逐渐走行于下方，也就是在出血风险上P2Y₁₂受体抑制剂单药比阿司匹林单药治疗有下降的趋势。

（3）与阿司匹林单药治疗相比P2Y₁₂受体抑制剂单药治疗的净不良临床事件风险降低。

与阿司匹林单药治疗相比，P2Y₁₂受体抑制剂单药治疗的主要疗效终点和大出血复合事件的风险降低（6.4% vs.7.2%;HR 0.89,95%Cl 0.81-0.98;P=0.020）。

（4）与阿司匹林单药治疗相比P2Y₁₂受体抑制剂单药治疗与心梗风险较低相关。

与阿司匹林单药治疗相比，P2Y₁₂受体抑制剂单药治疗与心梗风险较低相关（2.3% vs.3.0%;HR 0.77,95%CI 0.66-0.90;P<0.001）。使用P2Y₁₂受体抑制剂每136个患者预防了1例心梗的发生。

（5）亚组分析：P2Y₁₂受体抑制剂单药治疗降低主要疗效终点风险获益一致。

血运重建方式不影响有效性获益，尤其在PCI患者中进一步扩大获益；P2Y₁₂受体抑制剂的选择：替格瑞洛/氯吡格雷并未影响主要终点的结果；阿司匹林剂量不影响有效性获益，尤其在低剂量阿司匹林中，P2Y₁₂受体抑制剂获益进一步扩大。

5.研究小结

2.总结：该联合声明提供了该领域的几项关键进展，其中至少包括一项具有颠覆性潜力的进展。

阿司匹林在CHD抗栓治疗中的基石地位越来越被挑战。