刘宇扬教授：PCI抗血小板治疗的“破”与“立”

经皮冠状动脉介入治疗（PCI）作为治疗冠心病的重要手段，已经在全球范围内得到了广泛应用。术后抗血小板治疗的目的是为了预防支架内血栓形成，但面临着出血风险。如何优化PCI术后抗血小板治疗始终是临床实践面对的问题，也是PCI患者管理的关键环节。在第十八届东方心脏病学会议（OCC 2024）和世界心脏病学大会（WCC 2024）中，首都医科大学附属北京安贞医院刘宇扬教授带来“PCI抗血小板治疗的破与立”主题演讲，探讨了当前抗血小板治疗的进展和挑战。本文就刘宇扬教授会上讲题内容进行整理，以供参考。

刘宇扬教授

2023 ESC ACS指南推荐的常规抗血小板方案为12个月DAPT治疗，并且首选替格瑞洛。然而，持续的DAPT治疗虽然有利于减少缺血，但伴随的出血风险却会增加。由于持续抗血小板治疗与增加的出血风险相关，因此有必要将这一风险与潜在获益进行比较，重新思考ACS抗血小板治疗策略。

推荐默认抗血栓治疗方案

众多研究显示，缩短DAPT停用P2Y₁₂保留阿司匹林缺血事件与出血事件无显著差异。但由于这些研究均为非盲法开放标签，绝大多数实验样本量偏小对于分析缺血终点缺乏统计学力度，并且超过一半入选的是SCAD人群不能类推到ACS人群，因此这些研究需谨慎看待。

研究列表

SMART-DATE研究是一项在韩国进行的前瞻性、多中心、随机、开放标签、非劣效性临床试验。旨在评估置入DES的ACS患者，PCI治疗后进行6个月DAPT治疗效果与进行12个月或更长时间DAPT治疗的临床效果。

此研究共纳入2712例行PCI置入DES的ACS受试者，在新一代药物洗脱支架PCI后，分为6个月P2Y₁₂受体抑制剂组（N=1357）以及≥12个月P2Y₁₂受体抑制剂组（N=1355），所有患者均继续给予阿司匹林，进行18个月的随访分析。主要终点为18个月时，主要不良心脑血管事件（MACCE），包括全因死亡率、心肌梗死（MI）或脑血管事件组成的复合终点。次要终点为ARC定义的确定的/可能的ST，BARC出血2-5型。

缩短DATE出血发生率、心梗发生率

通过6个月DAPT vs 12个月DAPT发现，在采用双抗治疗6个月之后停用P2Y₁₂受体抑制剂保留阿司匹林，尽管血事件发生率有下降趋势，但MI风险增加，无法断定ACS患者接受PCI治疗植入DES后，接受缩短DAPT方案是安全的。因此以增加MI风险为代价的缩短DAPT疗程需要慎重。

2023 ESC ACS指南新增缩短DAPT的替代抗栓方案的推荐意见，可考虑缩短DAPT疗程到3~6个月。并首次明确提出缩短DAPT后单抗药物更优先推荐P2Y₁₂受体抑制剂而不是阿司匹林。对于DAPT治疗3~6个月后无事件发生且不伴有高缺血风险的患者，应考虑采用抗血小板单药治疗(优选P2Y₁₂受体抑制剂)。

指南推荐

P2Y₁₂受体抑制剂单药治疗存在可靠的理论依据。

P2Y₁₂受体拮抗剂作用机制

STOPDAPT-2 ACS是一项多中心、开放标签、非劣效性随机对照研究，纳入日本96个中心四千多例使用钴络依维莫司洗脱支架行PCl的ACS患者，随机分为两组：1-2个月DAPT+吡格由单药治疗组(n=2078)，12个月阿司匹林+氯吡格雷DAPT组(n=2091)。主要终点为12个月时心血管死亡，MI，卒中，确定的支架内血栓，或出血风险的复合终点。研究显示短期DAPT后氯吡格雷单药治疗较DAPT的MI风险升高，从而使主要终点未达到非劣效性。

主要终点发生率

一项基于个体水平的荟萃分析：氯吡格雷单药较标准DAPT尽管降低BARC 3或5级出血事件，但在缺血事件上并未达到非劣效性，且未能降低不良临床事件（NACE）事件。

该项共纳入6项RCT，共计25960例行PCI患者，旨在评估PCI术后1~3个月DAPT替格瑞洛单药或氯吡格雷单药与标准DAPT的非劣效性。主要终点：全因死亡、MI或卒中的复合终点；次要终点：大出血事件，定义为BARC 3或5级出血事件。

K-M曲线PP分析、K-M曲线ITT分析

Eur Heart J.综述显示：PCI后短期DAPT(3个月内)，氯吡格雷单药治疗有增加ACS患者缺血事件风险的趋势，需谨慎对待。

STOPDAPT-2  纳入3045例患有稳定型CAD/ACS患者。研究结果显示氯吡格雷单药治疗后总出血减少，而缺血事件无显著差异，优于12个月DAPT。

STOPDAPT-2 ACS 纳入4136例患有ACS患者(56%STEMI)。研究结果显示1个月或2个月DAPT后的氯吡格雷单药治疗由于MI数量增加，未能达到与12个月DAPT相比的非劣效性。

SMART-CHOICE  纳入2993例患有稳定型CAD/ACS患者。研究结果显示3个月DAPT后主要采用氯吡格单药治疗，不劣于12个月双联抗血小板治疗，并且显著减少了出血。

氯吡格雷单药治疗与DAPT比较的随机研究设计结果

近年来，替格瑞洛单抗的研究探索不断进展，ACS/PCl术后短期DAPT后替格瑞洛单药治疗有如下一系列的新进展。

替格瑞洛单药研究

GLOBAL LEADERS研究是首个对降阶治疗的探索。这项研究为多中心、跨国、开放标签的优效性随机对照研究，共纳入15991例例行PCI的ACS或SCAD患者，随机接受新型P2Y₁₂受体抑制剂药治疗(替格瑞洛90 mg bid+阿司匹林100mg qd，1个月，其后替格瑞洛单药治疗至术后24个月)；或者接受标准DAPT治疗，即阿司匹林100 mg qd联合新型P2Y₁₂受体抑制剂90mg bid或者联合氯吡格雷75mg qd治疗12个月，之后阿司匹林单药治疗至术后24个月，随访24个月。主要终点：全因死亡或新发Q波MI；关键次要安全终点是BARC定义的3或5级出血事件。

该研究虽未达到既定的24个月优效性结果，但至少证实了替格瑞洛单抗的有效性和安全性。12个月LANDMARK结果提示，患者PCI术后相对事件高发的第1年，1个月DAPT后替格瑞洛单抗治疗至12个月优于目前临床传统的DAPT 12个月方案。

与标准DAPT组对比图

TWLIGHT研究是一项在高危PCI术后患者中比较替格瑞洛单药和替格瑞洛联合阿司匹林的安全和疗效性的研究。研究纳入了9006个年龄≥18岁以及置入至少1个DES的高危PCI术后患者，3个月后无事件发生患者纳入随机分组，分为替格瑞洛90mg bid单药和替格瑞洛90mg bid联合阿司匹林81-100mg qd组，随访第3-15个月的治疗情况。

主要终点：替格瑞洛单药组较双抗组显著降低BARC2，3或5型出血绝对风险达3.1%，相对风险达44%。

替格瑞洛单药组其较双抗组显著降低BARC 3或5型出血发生率相对风险达51%，HR 0.49(0.33~0.74)，P=0.0006。

总之，TWILIGHT研究证实，在高危PCI患者中，3个月DAPT后替格瑞洛单药方案，较双抗显著降低出血风险，且不增加缺血风险。

K-M曲线ITT分析、K-M曲线PP分析

在接受PCl的高危中国患者中，12个月随访期间替格瑞洛联合安慰剂组的主要终点发生率显著低于替格瑞洛联合阿司匹林组(3.5%vs.6.2%，HR0.56，95%Cl 0.31-0.99，P=0.048)，即替格瑞洛单药抗血小板12个月使临床相关出血事件风险降低了44%；而两组全因死亡、非致命性心肌梗死或非致命性卒中复合事件终点无统计学差异(2.4%vs.3.4%，HR 0.70，95%Cl 0.33-1.46，P=0.34)。在接受PCI的高危中国患者中，替格瑞洛单药治疗可以显著减少出血，同时不增加缺血风险。

主要终点累积发生率

TICO研究是一项多中心、前瞻性、随机、开放标签临床试验，共纳入了韩国38个中心的3056例接受接受生物可降解聚合物西罗莫司洗脱支架(BP-SES)的ACS患者，旨在评估DAPT 3个月+替格瑞洛单药方案与2个月DAPT治疗(替格瑞洛+阿司匹林)的疗效和安全性。

试验主要终点是PCI  2个月内的NACE，MACCE，包括全因死亡、心肌梗塞、支架血栓形成、中风和靶血管血运重建以及大出血事件。

TICO研究证实3个月DAPT后替格瑞洛单药显著降低不良临床事件，且MACCE无显著差异。

NACE累积发生率

T-PASS试验是一项在韩国进行的多中心、开放标签、随机对照的非劣效性临床研究，2850例接受DES植入的ACS患者被随机分配(1：1)接受<1个月的DAPT后接受替格瑞洛单药治疗(90mg，bid)(n=1426)或12个月的基于替格瑞洛的标准DAPT(n=1424)。

主要终点是1年全因死亡，MI，支架内血栓，卒中和大出血的NACE复合终点。2850例随机患者(平均年龄61岁；40%为STEMI)中，2823例(99%)完成了试验。在接受替格瑞洛单药治疗的组中，DAPT<1个月后，阿司匹林在中位16天(四分位间距，12-25天)停用。

T-PASS研究证实DES植入的ACS患者中，<1个月(中位16天)DAPT后继之以替格瑞洛单药抗血小板治疗的效果不劣效且优效于标准DAPT。

主要终点NACE事件的K-M曲线

一项基于个体水平的荟萃分析：在主要终点方面，替格瑞洛单药治疗非劣效于标准DAPT，可显著降低BARC 3或5级出血事件的风险50%以上，且显著降低了NACE事件。这项研究共纳入6项RCT，共计25960例行PCI患者，旨在评估PCI术后1~3个月DAPT替格瑞洛单药与氯吡格雷单药与标准DAPT的非劣效性。主要终点：全因死亡、MI或卒中的复合终点；次要终点：大出血事件，定义为BARC 3或5级出血事件。

K-M曲线PP分析、K-M曲线ITT分析

Eur Heart J综述汇总显示：PCI后短期DAPT(3-1个月)后，替格瑞洛单药治疗的净结局与标准DAPT治疗相似或更好。

替格瑞洛单药治疗与DAPT治疗的随机研究设计和结果

ULTIMATE-DAPT是一项随机、安慰剂对照、双盲临床试验，在经PCI术治疗的ACS患者中比较了替格瑞洛单药和替格瑞洛联合阿司匹林的疗效和安全性。纳入了3505个年龄≥18岁已完成IVUS-ACS研究患者，且其中88%为中国患者。PCI术后DAPT 1个月后无严重缺血性或出血事件的患者纳入随机分组，分为替格瑞洛90mg bid单药加安慰剂和替格瑞洛90mg bid联合阿司匹林100mg qd组，观察11个月的治疗效果。主要终点：替格瑞洛单药组较双抗组显著降低BARC 2，3或5型出血绝对风险达2.5%；MACCE发生率相似。

该项研究证实ACS患者PCI术后DAPT 1个月替格瑞洛单药治疗较DAPT显著降低出血风险，且不增加缺血风险。

主要优效性终点ITT分析、主要非劣效性终点ITT分析

此外，ULTIMATE研究对于无法耐受90mg替格瑞洛出现呼吸困难患者进行了小样本量探索，使用替格瑞洛从90 mg bid 出现呼吸困难的患者，剂量减少到60 mg bid；如果呼吸困难持续，则用口服氯吡格雷替代替格瑞洛(根据医生判断，每日75 mg)。发现换用60mg小剂量后总体呼吸困难发生率低，补充了替格瑞洛60mg单抗使用证据。

基于目前新型P2Y₁₂受体抑制剂替格瑞洛单抗治疗策略目前证据提示，无论是临床类型(ACS/CCS)还是转单抗时间(3个月/1个月)，该治疗模式临床疗效和安全性依据较充分。